[发明专利]一种含有间氯苯胺类取代基的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用

摘要

本发明提供了一种含有间氯苯胺类取代基的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用，具体涉及式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、其药学上可接受的盐及其前药，其制备方法及其在制备作为激酶抑制剂的药物中的应用。本发明化合物对突变型EGFR^T790M及EGFRC^797S激酶均具有良好的抑制活性，同时展示出对野生型EGFR激酶也具有适度的抑制活性。

主权项

1.一种式(I)所示化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐及前药，/n /n式(I)中，/nR¹为未被取代或被取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烷基桥环结构、并环结构或-NHR⁶，/nR⁶为未被取代或被取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烷基桥环结构、并环结构，/nR¹中取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烷基桥环结构、并环结构中取代基为-CF₃、-OCF₃、羟基、氰基、卤素、C_1-C₆烷基、C_3-C₅环烷基、C_1-C₆烷氧基、C_3-C₅环烷基氧基、-S(＝O)₂R⁷、-C(＝O)R⁷、-P(＝O)R⁷R⁸、-S(＝O)₂NR⁷R⁸，/nR⁶中取代的芳基、杂芳基、环烷基、环烷基桥环结构、并环结构中取代基为-CF₃、-OCF₃、羟基、氰基、卤素、C_1-C₆烷基、C_3-C₅环烷基、C_1-C₆烷氧基、C_3-C₅环烷基氧基、-S(＝O)₂R⁷、-C(＝O)R⁷、-P(＝O)R⁷R⁸、-S(＝O)₂NR⁷R⁸，/nR⁷和R⁸分别独立的为-H、C_1-C₆烷基、C_3-C₆环烷基，/n所述并环结构选自芳环并5-6元杂芳环基、5-6元杂芳环并5-6元杂芳环基、芳环并5-6元环烷基、芳环并5-6元杂环基、5-6元杂芳环并5-6元环烷基或5-6元杂芳环并5-6元杂环基；/nR²为-H、-CF₃、-OCF₃、羟基、氰基、C_1-C₆烷基、C_3-C₄环烷基、C_1-C₆烷氧基、C_3-C₆环烷基氧基、C_3-C₄环烷基取代的C_1-C₂烷基；/nR³为-H、-CF₃、C_1-C₆烷基、C_3-C₆环烷基、C_3-C₄环烷基取代的C_1-C₂烷基、或–OR⁹，/nR⁹为-H、-CF₃、-CH₂CF₃、C_1-C₆烷基、C_3-C₆环烷基、C_3-C₄环烷基取代的C_1-C₂烷基、含一个氧原子的4-6元杂环基、或-(CH₂)_mR¹⁰，其中m为1、2、3整数，R¹⁰为-OH、-CN、-C(O)NH₂、-S(＝O)₂CH₃、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷硫基；/nR⁴和R⁵分别独立的为-H、C_1-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、含一个氮原子或含一个氧原子的4-6元杂环基或-(CH₂)_nR¹¹，其中n为1、2、3整数，/n所述含一个氮原子或含一个氧原子的4-6元杂环为非取代或被C₁-C₃的烷基所取代，/nR¹¹为-OH、-CN、-C(O)NH₂、-S(＝O)₂CH₃、-NR'R”、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷硫基，/nR'、R”分别独立的为H或C₁-C₃的烷基，/nR⁴、R⁵也可以与其相连的氮原子构成4-6元杂环或6-9元螺环，所述杂环含1-2个选自N、O或S的杂原子或含基团-C(＝O)-或-S(＝O)₂-作为其环成员，/n所述R⁴、R⁵与其相连的氮原子构成的4-6元杂环为未被取代或分别被1-2个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、卤代C₁-C₃烷基、氰基取代的C₁-C₃烷基、羟基取代的C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₃烷基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基所取代；/n所述R⁴、R⁵与其相连的氮原子构成的6-9元螺环为包含一个氮原子的单螺环。/n