[发明专利]一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法有效
| 申请号： | 201811582029.X | 申请日： | 2018-12-24 |
| 公开（公告）号： | CN109593802B | 公开（公告）日： | 2021-10-01 |
| 发明（设计）人： | 黄钢;李斌 | 申请（专利权）人： | 上海健康医学院 |
| 主分类号： | C12P17/10 | 分类号： | C12P17/10;C12P41/00 |
| 代理公司： | 上海精晟知识产权代理有限公司 31253 | 代理人： | 冯子玲 |
| 地址： | 201318 上*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法，N‑保护吡咯酮与2,5‑二氟苯基氯化镁格氏试剂进行格氏反应，得到式3所示的化合物；在酸性条件下，式3所示的化合物脱保护，关环，得到式4所示的化合物或其盐；在酶催化下，利用甲酸或甲酸盐为供氢体，采用辅因子，实现辅因子循环，将式4所示的化合物或其盐选择性还原合成光学纯化合物(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷或其盐；所述的酶为重组亚胺还原酶和甲酸脱氢酶的组合，所述辅因子为氧化型/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸或者氧化型/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。本发明的方法工艺安全，操作简便且收率和产品光学纯度都较高。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 苯基 吡咯烷 制备 方法 | ||
【主权项】：
1.一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷或其盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)N‑保护吡咯酮与2,5‑二氟苯基氯化镁格氏试剂进行格氏反应，得到式3所示的化合物；![]()
N‑保护基R为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、烯丙氧羰基、对甲氧基苄基或苄基；2)在酸性条件下，式3所示的化合物脱保护，关环，得到式4所示的化合物或其盐；![]()
所述的酸为无机酸或有机酸，X为无机酸或有机酸或无；3)在酶催化下，利用甲酸或甲酸盐为供氢体，在缓冲溶液、助溶剂、采用辅因子存在下、在pH4—10的水相反应体系、温度10‑50℃条件下，催化底物式4所示的化合物或其盐选择性还原合成光学纯化合物(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷或其盐；所述的酶为重组亚胺还原酶和甲酸脱氢酶的组合，所述辅因子为氧化型/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸或者氧化型/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；所述的重组亚胺还原酶的DNA序列如SEQ ID No.1‑15中任一项所示；![]()
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