[发明专利]用于治疗过度增殖性疾病的方法中的ATR激酶的抑制剂

摘要

本发明涵盖2‑[(3R)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑8‑(1H‑吡唑‑5‑基)‑1,7‑二氮杂萘(以下称为“化合物A”)、ATR激酶的抑制剂，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中。优选地，所述过度增殖性疾病或受试者的特征在于选自以下的一种或多种生物标志物：a)选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2‑ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4和/或XRCC6基因/蛋白；和/或b)ALT途径的活化；和/或c)微卫星不稳定性。本发明还涵盖包含化合物A连同检测前述生物标志物中的一种或多种的装置的试剂盒和用于鉴定倾向于有利地响应于化合物A的具有过度增殖性疾病的受试者的方法，其中所述方法包括检测前述生物标志物中的一种或多种。此外，本发明涵盖确定具有过度增殖性疾病的受试者是否将响应于用化合物A治疗的方法，其中所述方法包括在所述受试者的样品中检测前述生物标志物中的一种或多种。

主权项

1.ATR激酶的抑制剂，其用于治疗受试者中的过度增殖性疾病的方法中，其中所述受试者或所述过度增殖性疾病的特征在于选自以下的一种或多种生物标志物：/na) 选自以下的一种或多种基因/蛋白中的一个或多个功能性突变：BRCA1、APC、ATG5、ARID1A、ATM、ATR、ATRIP、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRAF、BRCA2、BRIP1、CCND1、CCNE1、CCNE2、CDC7、CDK12、CHEK1、CHEK2、DCLRE1A、DCLRE1B、DCLRE1C、DYRK1A、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、FAM175A、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXO18、FBXW7、FEN1、GEN1、HDAC2、H2AFX、HRAS、KRAS、LIG4、MDC1、MLH1、MLH3、MRE11A、MSH2、MSH3、MSH6、MYC、NBN、NRAS、PALB2、PARP1、PARP2、PARP3、PARP4、PCNA、PIK3CA、PMS2、POLA1、POLB、POLH、POLL、POLN、POLQ、PRKDC、PTEN、RAD9A、RAD17、RAD18、RAD50、RAD51、RAD52、RAD54B、RAD54L、RB1、REV3L、RPA1、RPA2、SLX4、TDP1、TDP2、TMPRSS2、TMPRSS2-ERG、TOPBP1、TOP2A、TOP2B、TP53、TP53BP1、TRRAP、UBE2N、UIMC1、USP1、WDR48、WRN、XPA、XRCC1、XRCC2、XRCC3、XRCC4和/或XRCC6基因/蛋白；和/或/nb) ALT途径的活化；和/或/nc) 微卫星不稳定性。/n