[发明专利]外消旋3-烷基哌啶-羧酸乙酯的旋光异构体的分离方法

摘要

本发明的主题是用拆分剂(II)(‑)‑2,3:4,5‑二‑O‑亚异丙基‑2‑酮基‑L‑古洛糖酸(下文称为：双丙酮‑L‑酮基古洛糖酸)分离外消旋式rac‑I的3‑烷基哌啶‑3‑羧酸乙酯的旋光异构体的方法。

主权项

1.制备式rac‑I的3‑烷基哌啶‑3‑羧酸乙酯(其中在式I中R的含义能够是甲基(Ia)、乙基(Ib)或异丙基(Ic))的高对映体纯的旋光异构体((R)‑Ia‑c和(S)‑Ia‑c)的方法，其特征在于，在0℃至56℃的温度将rac‑Ia‑c胺分开地溶于适宜的有机溶剂、优选丙酮中，与0.8‑1.2摩尔当量的式II的(‑)‑2,3:4,6‑二‑O‑亚异丙基‑2‑酮基‑L‑古洛糖酸(双丙酮‑L‑酮基古洛糖酸)拆分剂、优选其一水合物反应，和在溶解拆分剂之后任选地给溶液接种制备自适当构型的Ia‑c对映体和拆分剂II的纯非对映体盐，然后在混合物冷却之后，通过过滤分离非对映体盐并且适当的高对映体纯度的(R)‑Ia或(R)‑Ib或(S)‑Ic对映体从结晶的(R)‑Ia.II或(R)‑Ib.II或(S)‑Ic.II盐直接释放或在它们从有机溶剂、优选异丙醇重结晶之后释放，和任选地自其用盐酸获得通过过滤分离的在有机溶剂中的结晶的(R)‑Ia.HCl、(R)‑Ib.HCl和(S)‑Ic.HCl盐，并且通过从得自非对映体盐形成的滤液的残余物中剩余的(S>>R)‑Ia.II、(S>>R)‑Ia.II和(R>>S)‑Ia.II盐分离并以与处理结晶非对映体盐相同的方式重结晶，分离高对映体纯度的(S)‑Ia.HCl、(S)‑Ib.HCl和(R)‑Ic.HCl结晶产品，在过滤这些后者化合物之后通过pH调节和萃取之后蒸发从结晶非对映体盐的处理中剩余的最终滤液获得几乎外消旋组成的Ia‑c胺并将之循环至拆分过程的非对映体盐形成步骤。