[发明专利]一种二元羧酸N-杂卡宾前体的合成方法

摘要

一种二元羧酸N‑杂卡宾前体的合成方法，以2,6‑二异丙基苯胺为原料，与碘反应生成4‑碘‑2,6‑二异丙基苯胺(A)，A与4‑甲氧羰基苯硼酸在惰性气体保护条件下加入催化剂反应生成4’‑氨基‑3’,5’‑二异丙基‑(1,1’‑联苯基)‑4‑甲酸甲酯(B)。化合物B与乙二醛反应生成1,4‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]‑1,4‑二氮杂‑1,3‑丁二烯(C)。化合物C与多聚甲醛经催化反应生成化合物1,3‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]氯化咪唑鎓盐(D)。化合物D经水解反应生成目标化合物E：1,3‑双[(4‑羧基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]氯化咪唑鎓盐。

主权项

1.一种二元羧酸N‑杂卡宾前体的合成方法，其特征在于：合成步骤为：步骤一：以2,6‑二异丙基苯胺为原料，加入碳酸氢钠，加入甲醇作为溶剂，加入含有碘的二氯甲烷溶液，摩尔比2,6‑二异丙基苯胺：碘：碳酸氢钠为1:1.1‑1.5:2.5‑3.5，2,6‑二异丙基苯胺与甲醇的用量比是1毫摩：3‑6毫升，2,6‑二异丙基苯胺与二氯甲烷的用量比是1毫摩：1.5‑2.5毫升；加完后在20‑30℃反应10‑15小时，反应结束将固体过滤，加二氯甲烷洗固体，真空浓缩滤液，加50‑80mL饱和硫代硫酸钠溶液继续搅拌2小时，加二氯甲烷萃取30‑60mL×3，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，真空减压滤液得到化合物A：4‑碘‑2,6‑二异丙基苯胺；步骤二：在氩气或氮气保护下，在250mL三口瓶中分别加入4‑碘‑2,6‑二异丙基苯胺、4‑甲氧羰基苯硼酸、碳酸钾和二氧六环，摩尔比4‑碘‑2,6‑二异丙基苯胺：4‑甲氧羰基苯硼酸：碳酸钾为1:1‑1.2:3.0‑5.0，4‑碘‑2,6‑二异丙基苯胺与溶剂的比为1毫摩：4.0‑6.0毫升；加入钯盐作为催化剂，90℃反应24‑48小时，反应结束蒸出1,4‑二氧六环，加20‑40mL水稀释，二氯甲烷萃取30‑60mL×3，收集有机相并用无水硫酸镁对其进行除水处理，过滤，蒸出二氯甲烷溶剂得粗产物，最后以石油醚和二氯甲烷按体积比为20:0.8‑1.2的混合溶剂为洗脱剂用柱色谱法分离提纯得到化合物B：4’‑氨基‑3’,5’‑二异丙基‑(1,1’‑联苯基)‑4‑甲酸甲酯；步骤三：4’‑氨基‑3’,5’‑二异丙基‑(1,1’‑联苯基)‑4‑甲酸甲酯、乙二醛和乙酸按摩尔比1:0.48‑0.52：0.08‑0.12混合后溶于溶剂中，4’‑氨基‑3’,5’‑二异丙基‑(1,1’‑联苯基)‑4‑甲酸甲酯与溶剂的用量比是1毫摩：8.0‑15.0毫升，在20‑30℃反应20‑30小时，反应结束后过滤，粗产物用10‑30mL无水甲醇重结晶纯化3次，过滤、干燥得化合物C：1,4‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]‑1,4‑二氮杂‑1,3‑丁二烯；步骤四：在250mL三口瓶中分别加入1,4‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]‑1,4‑二氮杂‑1,3‑丁二烯、无水氯化锌、多聚甲醛和一定量的盐酸，摩尔比1,4‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]‑1,4‑二氮杂‑1,3‑丁二烯：无水氯化锌：多聚甲醛：盐酸为1:0.8‑1.2：2.5‑4.0:1‑2，1,4‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]‑1,4‑二氮杂‑1,3‑丁二烯与溶剂四氢呋喃的比为1毫摩：40.0‑60.0毫升；70℃反应4‑8小时，反应结束蒸出四氢呋喃，加20‑40mL乙酸乙酯和水的混合溶剂(体积比为1:1)，直至产生大量固体，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤粗产物，得到纯的化合物D：1,3‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]氯化咪唑鎓盐；步骤五：将1,3‑双[(4‑甲氧羰基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]氯化咪唑鎓盐和NaOH按摩尔比1:10‑30加入1,4‑二氧六环和水的混合溶剂中，1,4‑二氧六环与水的体积比为3‑5:1，95℃回流8‑12小时，蒸除过量1,4‑二氧六环，加水稀释，加入过量的稀HCl酸化至pH＝1，析出白色固体，真空干燥得最终化合物E：1,3‑双[(4‑羧基‑3’,5’‑二异丙基)联苯基]氯化咪唑鎓盐，它的化学结构式为：