[发明专利]一种以邻苯二酚为原料全合成小檗碱的方法

摘要

一种以邻苯二酚为原料全合成小檗碱的方法，涉及一种药物合成方法，采用的原料为大宗有机原料邻苯二酚，原料易得；通过邻苯二酚选择性甲基化、甲酰化以及再甲基化得到2,3‑二甲氧基苯甲醛；通过邻苯二酚亚甲基化反应得到胡椒环后，采用一步法催化加成反应合成胡椒乙胺，缩短了胡椒乙胺的合成步骤，避免了使用有毒氰化物，工艺绿色化，可持续化；缩合加氢与成盐反应采用“一锅法”，节约了时间，节约了能源，降低了成本。工业化全合成生产小檗碱，开启了规模化生产小檗碱生产，满足了小檗碱在当前抗肿瘤、抗血压、抗心律、降血糖、治疗阿尔茨海默病等的临床与研究需要。

主权项

1.一种以邻苯二酚为原料全合成小檗碱的方法，其特征在于，所述方法包括以下制备过程：第一步，以邻苯二酚为原料，其纯度（w%）99，二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，与二氯甲烷在130℃条件下，进行亚甲基化反应得到胡椒环；第二步，以乙酸乙酯为溶剂，胡椒环与2‑氯乙胺在65℃以及催化剂条件下，一步法加成反应得到胡椒乙胺；第三步，以无水乙醇为溶剂，氢氧化钠醇溶液为催化剂，邻苯二酚与二氯甲烷在60℃条件下，甲基化反应得到邻甲氧基苯酚；第四步，以乙腈为溶剂，三乙胺为缚酸剂，路易斯酸为催化剂，邻甲氧基苯酚与多聚甲醛在65℃条件下，选择性甲酰化反应得到2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛；第五步，2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛与碳酸二甲酯，在碱性条件下，125℃，甲基化的到2,3‑二甲氧基苯甲醛；第六步，2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛与胡椒乙胺分别加入反应釜内,真空条件下，85℃，缩合反应25min.，保温30min.；降温后，继续投入镍基催化剂和溶剂，开启加压，加氢，升温至115℃，反应50min.继续保温20min.，产物降温至75℃，开启减压，蒸出部分溶剂；反应生成物加入盐酸，降温结晶，过滤得到结晶物；第七步，将盐酸盐缩合物晶体，加入热水中精制，除去杂质；第八步，将结晶物与乙二醛，在醋酸醋酐溶剂中，加入铜基催化剂，120℃条件下，保温反应2h，进行环合反应；反应液降温至80℃，减压蒸出部分溶剂；第九步，反应液降温至室温，向反应产物中加入盐酸和氧化剂，进行精制反应；第十步，向反应液中加入氨水，升温至80℃，并加入活性炭，进行精制反应，过滤得到反应液；第十一步，向反应液中加入盐酸，降温结晶，过滤得到产物晶体初品；第十二步，用乙醇洗涤，干燥，得到产品小檗红碱。