[发明专利]蛋白降解药物分子库及其构建方法

摘要

本发明涉及一种基于E3泛素连接酶的诱导蛋白降解的小分子化合物库及其构建方法。本发明基于人源E3泛素连接酶作为泛素化体系，选取与E3泛素连接酶结合的化合物作为反应物A分子，在考虑成药性和易合成性的基础上利用计算机将药物分子片段B分子组合到A分子上，构建可与E3泛素连接酶结合的诱导蛋白降解的分子库。诱导蛋白降解的化合物可用作靶向泛素化的调节剂，该分子库可用于开发针对癌症、阿茲海默症、肾纤维化、糖尿病和艾滋病等人类重大疾病的药物。

主权项

1.一种适用于E3泛素连接酶的诱导蛋白降解药物分子库及其构建方法，包括以下步骤：（1）从化合物数据库上搜索获取具有成药性且易于商业获取的药物片段分子库，并存储药物片段分子相关信息；（2）根据文献确定与E3泛素连接酶可具有亲和力的分子，组成核心骨架，从化合物数据库上搜索含核心骨架的化合物，且这些化学物与E3连接酶结合后结合区域外侧应具有易于反应的基团；（3）构建E3泛素连接酶结合的化合尾部基团可参与的反应，将原子映射数添加到两侧出现的原子，用SMARTS、Value信息定义反应基团；（4）对于每个反应类型，创建一个反应库，筛选可参与反应的试剂，每个反应库都在一个单独的子目录中，得到可参与反应的试剂；（5）连接具有相同名称的列，将所有类型反应库合并到单个反应库中；（6）在反应库中，以E3泛素连接酶结合的化合物作为子结构构建降解分子，使用化学信息学工具Search FTrees Fragment Space搜索相似分子，对于每个查询将发现有限数量的最佳匹配相似分子结构、SMILES、合成化合物商品编号；（7）将（6）中查到的相似分子作为输入重复以上查询过程，直至遍历数据库所有组合分子结构，分子数量不再增加，合并所有得到的相似化合物SMILES，得到基于E3泛素连接酶的诱导蛋白降解化合物的分子结构数据库。