[发明专利]一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法

摘要

本发明的一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，以苯乙腈和R‑环氧氯丙烷或S‑环氧氯丙烷为起始物料，经过碱性条件下环烷基化，分离得到(1S,2S)‑2‑羟甲基‑1‑苯基环丙羧酸或(1R,2R)‑2‑羟甲基‑1‑苯基环丙羧酸，与乙酸酐反应得到乙酯后发生氯代反应，与二甲胺形成二甲基酰胺，水解后得到(1S,2S)‑2‑羟甲基‑N,N‑二乙基‑1‑苯基环丙酰胺或(1R,2R)‑2‑羟甲基‑N,N‑二乙基‑1‑苯基环丙酰胺，经过氯代后，与邻苯二甲酰亚胺钾反应，水合肼脱除邻苯二甲酰基，得到左旋米那普仑非对映异构体。本发明方法简单，变量易于控制，能够高效地制备出左旋米那普伦非对映异构体。并且制得的左旋米那普伦非对映异构体纯度较高。

主权项

1.一种左旋米那普伦非对映异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将R‑环氧氯丙烷或S‑环氧氯丙烷加入甲苯，加入苯乙腈，再加入氨基钠低温反应过夜后，加入氢氧化钾溶液，进行回流反应，冷却后加水，使用乙酸乙酯萃取，调节水相pH值＝1，在100℃下回流3～5h，TLC监控反应进程，反应完全后分液，调节水相pH值＝10，使用乙酸乙酯洗涤，再调节pH值至1～2，加入乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，干燥减压浓缩至干，得到淡黄色油状物；S2：取步骤S1中制得的淡黄色油状物加入2～10eq体积的乙酸酐中，加热至100℃～140℃进行反应，TLC监控反应进程，反应完全后减压旋干乙酸酐，并使用甲苯带出残余乙酸酐，得到黄色油状物；S3：在步骤S2制得的带部分溶剂的黄色油状物中加入氯代试剂，在50℃～100℃进行反应，TLC监控反应进程，反应结束后，减压去除多余的氯代试剂，并加入甲苯移除残余氯代试剂，重复多次，得到带部分溶剂的浓缩物；S4：将步骤S3中制得的浓缩物加入溶剂中，冰浴条件下滴加二乙胺，于‑10℃～10℃下搅拌反应6h，TLC监控反应进程，反应结束后，减压旋干除去溶剂，得到油状物；S5：取步骤S4中制得的油状物，加入强碱溶液和甲醇，室温下搅拌过夜水解，水解完全后，旋干甲醇，用萃取液萃取，旋干萃取液，得到油状物，在油状物中加入萃取液，溶清后滴加正己烷，搅拌析晶，有淡黄色固体析出，抽滤、干燥，得到固体；S6：取步骤S5中制得固体加入二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加氯化亚砜，TLC监控反应进程，0℃～5℃下反应7h后旋干溶剂，用甲苯带出，得到油状物，加入邻苯二甲酰亚胺钾和甲苯，反应4h后，降温，加入冰水，用乙酸乙酯分液萃取，有机相浓缩至少量溶液，残余溶液搅拌过夜析晶，抽滤得到白色固体；S7：取步骤S6中的白色固体加入溶剂乙醇，80％水合肼，溶液澄清后升温回流2h～3h，TLC监控反应进程，反应完全后，浓缩反应液至干，加入盐酸搅拌10min，抽滤，固体用水洗涤，水相用氢氧化钠调节pH值＝10，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩干，滴入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，抽滤，固体用乙酸乙酯洗涤，在45℃下干燥，得到固体。