[发明专利]一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法

摘要

本发明一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法属于医疗器械技术领域，涉及一种药物洗脱支架药物缓释过程模拟及其释药效果优化的方法。该方法建立了研究药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型，用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用n_i个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架。采用Kriging代理模型优化算法建立有效释药时间与涂层、支架参数之间的近似函数关系。用EI期望函数用来平衡局部和全局搜索，当优化过程满足所设定的收敛条件时，优化停止。该方法通过有限元仿真及代理模型优化方法进行药物洗脱支架的参数优化，有效的避免了体内、外实验所需的大量人力、物力，缩短了药物洗脱支架的研发周期，并提高了药物洗脱支架的功效。

主权项

1.一种药物洗脱支架药物缓释模拟及优化方法，其特征是，药物洗脱支架药物缓释模拟方法是用一个直或弯曲矩形来表示血管域，用n_i个正方形或圆形或多边形来表示载药涂层支架，n_i＝1～20，建立药物洗脱支架药物缓释过程的二维简化模型；支架支撑单元的尺寸、聚合物涂层厚度和支架间距根据所设计的支架尺寸参数选定；支架支撑单元的全部或部分嵌入在血管壁内，包括支架的几何、涂层和其周围组织的生物特性都认为是沿轴向对称的；因此，问题域简化为二维对称域；其中，将直或弯曲矩形所表示的血管壁进行多层分化为内膜层、内弹性薄膜层、中间层、外弹性薄膜层和外膜层，并且所有区域都假设为各向同性或各向异性的多孔介质；在简化模型中，支架涂层药物缓释过程为植入在血管腔内的支架受到血流的洗脱作用，会使涂层中的药物溶解进而释放到周围介质；但由于药物溶解后的扩散过程通常比溶解本身慢得多，因此忽略药物在涂层中的自溶解阶段，假定涂层中的药物完全溶解为液相，药物在涂层中的释放过程采用扩散方程来控制：其中，C_C‑涂层中的药物浓度，D_C‑涂层中药物的有效扩散系数；由于血管壁的多孔结构和血管壁内外存在生理渗透压差的作用，血流中液态部分，即血浆会渗透进入到血管壁中，使得从涂层释放出的药物在血管壁内传递过程中产生对流现象；在血管壁中间层中的药物会通过代谢过程与平滑肌细胞表面的受体发生反应，从而起到抗炎、抗增生的作用；在平滑肌细胞表面的低密度脂蛋白的反应速率近似看作是一阶的，因此药物在血管壁中间层的传递过程采用平均体积对流扩散方程来控制：其中，C₁‑血管壁中间层的药物浓度，β‑一阶反应速率系数，ν₁‑血浆在中间层的渗流速度，D₁‑药物在中间层的有效扩散系数，γ₁‑阻碍系数，表述血管壁中药物分子和孔隙间的摩擦影响；采用同样的分析方法，药物在血管壁外膜层和血管腔内的传递采用对流‑扩散方程进行控制：其中，C₂、C_b‑分别是外膜层和血管腔中的药物浓度，D₂、D_b‑分别是外膜层和血管腔中药物的有效扩散系数，γ₂‑血管壁外膜层的阻碍系数，ν₂‑外膜层中血浆的渗流速度，ν_b‑血管腔内的血流速度；血流被看作均匀的、等温的、不可压缩的牛顿流体或可压缩的非牛顿流体；血液在血管腔内的流动可以采用纳维斯托克斯方程和连续性方程进行控制；对于血浆的渗透作用，假设血管壁组织是各向同性且具有均匀渗透性的多孔介质；因此，血浆的渗透过程采用达西方程来控制：其中，μ_b‑血液的动力粘度，ν_b‑血液的流动速度，p‑压力，μ_p‑血浆的动力粘度，ν_w‑血浆的渗透速度，K_w‑对应血管壁的达西渗透率，ΔP_w‑血管壁稳态渗透压，ΔP_w＝P_b‑P_e，P_b‑血管腔内血流的平均压力，P_e‑血管壁外壁的压力；假设各组织层间的接触边界上药物浓度连续，并且通量连续，控制条件如下：J_c·n_c＝‑J_b·n_b,C′_C＝C_b on Γ_C,bJ_c·n_c＝‑J₁·n₁,C′_C＝C′₁ on Γ_C,MJ₁·n₁＝‑J_b·n_b,C′₁＝C_b on Γ_M,bJ₁·n₁＝‑J₂·n₂,C′₁＝C′₂ on Γ_M,Ad这里，i＝C、b、1、2分别代表涂层、血流、中间层及外膜层；采用有限元软件进行模拟仿真分析，涂层和血管壁中的有限元网格采用自由三角形网格或自由四边形网格。