[发明专利]新型GLP-1受体调节剂

摘要

提供了调节胰高血糖素样肽1(GLP‑1)受体的化合物，其合成方法，及其治疗应用和/或预防性应用的方法。这类化合物自身可以用作GLP‑1受体的调节剂或增效剂，或者对于诸如GLP‑1(7‑36)和GLP‑1(9‑36)的肠促胰岛素肽发挥作用、或对于诸如艾塞那肽和利拉鲁肽的基于肽的治疗发挥作用，并具有以下结构(其中“”表示R型和S型化合物中的一种或两种)：其中A、B、C、Y₁、Y₂、Z、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、W₁、n、p和q如本文定义。

主权项

1.具有式I‑R或式I‑S的结构的化合物，或其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋体、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：其中A为5元、6元或7元的含有一个、两个或三个杂原子的杂环基，其中各个这种杂原子独立地选自O、N和S，且其中这种杂环基的任何环原子可任选地被一个或多个R₄取代；B为芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基；C为芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基，且当C为芳基时，A和C可在A的5元、6元或7元杂环基与C的芳基之间一起形成稠合二环系统；Y₁和Y₂均不存在，或者Y₁或Y₂之一为–NH‑或–O‑且另一个Y₁或Y₂不存在；Z为–C(O)‑或–S(O)₂‑；各个R₁独立地为H或C_1‑4烃基；R₂为–OH、‑O‑R₈、‑N(R₁)‑SO₂‑R₇、‑NR₄₁R₄₂、–N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑COOR₈、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑CO‑N(R₁)(R₄₀)、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑N(R₁)C(O)O(R₈)、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑N(R₁)(R₄₀)、‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑CO‑N(R₁)‑杂环基或‑N(R₁)‑(CR_aR_b)_m‑杂环基，所述杂环基可任选地被R₇取代(单取代或多取代)；各个R₃和R₄独立地为H、卤素、烃基、被R₃₁取代(单取代或多取代)的烃基、烃氧基、卤代烃基、全卤代烃基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、‑OH、‑OR₇、‑CN、‑NO₂、‑NR₁R₇、‑C(O)R₇、‑C(O)NR₁R₇、‑NR₁C(O)R₇、‑SR₇、‑S(O)R₇、‑S(O)₂R₇、‑OS(O)₂R₇、‑S(O)₂NR₁R₇、‑NR₁S(O)₂R₇、‑(CR_aR_b)_mNR₁R₇、‑(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₇、‑(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mR₇或‑(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mCOOR₈；或者在相同碳原子上的任意两个R₃或R₄基团一起形成氧代；各个R₃₁独立地为H、卤素、羟基、‑NR₄₁R₄₂或烃氧基；各个R₄₀独立地为H、R₇、可任选地被R₇取代(单取代或多取代)的烃基，或者R₄₀和R₁和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R₇取代(单取代或多取代)的3元至7元杂环基；各个R₄₁和R₄₂独立地为R₄₀、‑(CHR₄₀)_n‑C(O)O‑R₄₀、‑(CHR₄₀)_n‑C(O)‑R₄₀、‑(CH₂)_n‑N(R₁)(R₇)、芳基或杂芳基，任何所述芳基或杂芳基可任选地被R₇取代(单取代或多取代)；或者任意两个R₄₁和R₄₂和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R₇取代(单取代或多取代)的3元至7元杂环基；W₁不存在或为–L₁‑(CR_aR_b)_m‑L₁‑R₆；各个L₁，从式I‑R或式I‑S结构的近端至远端，独立地不存在，或者为‑C(O)O‑、‑S(O₂)‑、‑S(O)‑、‑S‑、‑N(R₁)‑C(O)‑N(R₁)‑、‑(R₁)‑C(O)‑O‑、‑C(O)‑或‑S(O₂)‑NR₁‑；各个R_a和R_b独立地为H、卤素、烃基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基、杂环基烃基(任何所述烃基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基可任选地被R₇、‑(CHR₄₀)_mC(O)OR₄₀、‑(CHR₄₀)_mOR₄₀、‑(CHR₄₀)_mSR₄₀、‑(CHR₄₀)_mNR₄₁R₄₂、‑(CHR₄₀)_mC(O)NR₄₁R₄₂、‑(CHR₄₀)_mC(O)N(R₁)(CHR₄₀)_m‑NR₄₁R₄₂、‑(CHR₄₀)_mC(O)‑N(R₁)(CHR₄₀)_mC(O)NR₄₁R₄₂、‑(CHR₄₀)_mC(O)N(R₁)‑(CHR₄₀)_mC(O)OR₄₀或‑(CHR₄₀)_m‑S‑S‑R₄₀取代(单取代或多取代)；或者任意两个R_a和R_b和与它们相连的碳原子一起形成任选地被R₇取代(单取代或多取代)的环烃基或杂环基；或者R₁和R_a或R_b中的任一个以及与它们相连的原子一起形成任选地被R₇取代(单取代或多取代)的杂环基；R₅为R₇、‑(CR_aR_b)_m‑L₂‑(CR_aR_b)_m‑R₇或–(‑L₃‑(CR_aR_b)_r‑)_s‑L₃‑R₇，其中任意两个相邻的–(CR_aR_b)_m或–(CR_aR_b)_r基团的碳原子可一起形成双键(‑(C(R_a)＝(C(R_a)‑)或三键(‑C≡C‑)；R₆为H、烃基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烃基，其中的任何基团可任选地被R₇或‑(CR_aR_b)_m‑L₂‑(CR_aR_b)_m‑R₇取代(单取代或多取代)；各个R₇独立地为R₁₀；选自环烃基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中该种环部分任选地被R₁₀单取代或多取代；或者当碳原子连有两个R₇基团时，该两个R₇基团一起形成氧代或硫代，或者一起形成选自环烃基、芳基、杂环基或杂环基的环部分，其中该种环部分任选地被R₁₀单取代或多取代；各个R₁₀独立地为H、卤素、烃基、卤代烃基、全卤代烃基、‑(CR_aR_b)_mOH、‑(CR_aR_b)_mOR₈、‑(CR_aR_b)_mCN、‑(CR_aR_b)_mNH(C＝NH)NH₂、‑(CR_aR_b)_mNR₁R₈、‑(CR_aR_b)_mO(CR_aR_b)_mR₈、‑(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mR₈、‑(CR_aR_b)_mC(O)R₈、‑(CR_aR_b)_mC(O)OR₈、‑(CR_aR_b)_mC(O)NR₁R₈、‑(CR_aR_b)_mNR₁(CR_aR_b)_mC(O)OR₈、‑(CR_aR_b)_mNR₁C(O)R₈、‑(CR_aR_b)_mC(O)NR₁S(O)₂R₈、‑(CR_aR_b)_mSR₈、‑(CR_aR_b)_mS(O)R₈、‑(CR_aR_b)_mS(O)₂R₈、‑(CR_aR_b)_mS(O)₂NR₁R₈或‑(CR_aR_b)_mNR₁S(O)₂R₈；各个R₈独立地为H、烃基、芳基、‑(CR_aR_b)_m‑L₂‑(CR_aR_b)_m‑R₁或‑(‑L₃‑(CR_aR_b)_r‑)_s‑L₃‑R₁；L₂，从式I‑R或式I‑S结构的近端至远端，独立地不存在，或为–O‑、‑OC(O)‑、‑NR₁‑、‑C(O)NR₁‑、‑N(R₁)‑C(O)‑、‑S(O₂)‑、‑S(O)‑、‑S‑、‑C(O)‑或‑S(O₂)‑N(R₁)‑；各个L₃独立地不存在，或者为‑O‑或–N(R₁)‑各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6；各个n独立地为0或1或2；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；各个r独立地为2、3或4；以及各个s独立地为1、2、3或4。