[发明专利]一种含螺环基团的吡咯并[2;3-d]嘧啶化合物及其制备方法

摘要

本发明提供了一类如式(I)和式(II)所示的含螺环基团的吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，与其制备方法和应用。这类化合物是组蛋白甲基转移酶DOT1L抑制剂，可用于治疗因这种酶活性异常所引起的肿瘤等疾病。

主权项

1.一种含螺环基团的吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，该化合物分子结构如式(I)和(II)所示：其中，L代表以下所示的螺环基团A：其中，s、t、n和m分别独立地为0‑2；R¹选自氢、氘、卤素、‑CN、‑NO₂、‑CF₃、‑OCF₃、‑C≡CH、‑CH＝CH₂、C_1‑8烷基、C_1‑8环烷基、C_3‑8杂脂环基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8环烷氧基或C_3‑8杂脂环氧基，且R¹可选择性地被一个或多个G¹取代；R²选自氢、C_1‑8烷基、C_1‑8环烷基、C_3‑8杂脂环基、C_1‑8烯基、C_1‑8炔基、C_6‑12芳基或C_5‑12杂芳基，且R²可选择性地被一个或多个G²取代；R³代表1‑4个取代基，分别独立地选自氢、氘、卤素、‑CN、‑NO₂、‑OH、‑CF₃、‑OCF₃、C_1‑8烷基、C_1‑8环烷基、C_3‑8杂脂环基、C_1‑8烯基、C_1‑8炔基、C_6‑12芳基、C_5‑12杂芳基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8环烷氧基或C_3‑8杂脂环氧基，且R³可选择性地被一个或多个G³取代；R⁴和R⁵分别独立选自氢、氘、卤素、C_1‑8烷基、C_1‑8环烷基、C_3‑8杂脂环基、C_6‑12芳基或C_5‑12杂芳基，且R⁴和R⁵可选择性地被一个或多个G⁴取代；X选自N或C‑R⁶；Y选自CR⁷R⁸、N‑R⁹、O或S；R⁶、R⁷、R⁸及R⁹分别独立选自氢、氘、卤素、C_1‑8烷基、C_1‑8环烷基、C_3‑8杂脂环基、C_6‑12芳基或C_5‑12杂芳基，且R⁶、R⁷、R⁸及R⁹可选择性地被一个或多个G⁵取代；其中：G¹、G²、G³、G⁴及G⁵分别独立地选自氢、氘、卤素、C_1‑8烷基、C_1‑8环烷基、C_3‑8杂脂环基、C_1‑8烷氧基、C_1‑8环烷氧基、C_3‑8杂脂环氧基、C_1‑8烯基、C_1‑8炔基、C_6‑12芳基、C_5‑12杂芳基、‑OH、‑CN、‑NO₂、‑CF₃、‑OCF₃、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑O(i‑Pr)、‑O(c‑Pr)、‑SCH₃、‑S(O)CH₃、‑SO₂CH₃、‑CO₂H、‑CO₂CH₃、‑CO₂CH₂CH₃、‑C(O)NH₂、‑C(O)NHCH₃、‑C(O)N(CH₃)₂、‑OC(O)NHCH₃、‑OC(O)N(CH₃)₂、‑NHC(O)NHCH₃、‑NHC(O)N(CH₃)₂、‑NHSO₂NHCH₃、‑NHSO₂N(CH₃)₂、‑SO₂NHCH₃或‑SO₂N(CH₃)₂；所述化合物包括其消旋体、对映异构体或非对映异构体。