[发明专利]一种依度沙班的制备方法

摘要

本发明涉及对甲苯磺酸依度沙班水合物及其中间体的制备新路线和新方法。包括：制备了具有高反应活性的化合物109A4x；采用新的合成方法制备化合物109C6x；制备了新的化合物109E8‑01、109E9x、109T7‑01；并用上述中间体制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物。新方法和新路线避免了需要深冷的反应步骤，避免了用危险的单质硫和高风险的正丁基锂、高危险性的叠氮化合物。总之，本发明的方法更利于安全、简便并有效降低成本的工业化规模来制备对甲苯磺酸依度沙班水合物及其关键中间体。

主权项

1.一种对甲苯磺酸依度沙班水合物(Edoxaban tosylate hydrate)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)用草酰氯单烯丙酯与2‑氨基‑5‑氯吡啶经N‑酰胺化反应，得到相应酰胺的盐酸盐(a＝1)或游离碱(a＝0)；2)以3‑环己烯‑1‑甲酸为起始物料，经(αR)‑α‑甲基苄胺成盐拆分反应得到109B1‑11，与卤代试剂经立体选择性加成并分子内酯化反应得到相应的卤代环合内酯109B2x，与二甲胺水溶液进行氨酯交换反应并开环得到酰胺108B3x，在碱的作用下分子内消除脱去氢卤酸得到环氧化合物108B4‑01，经氨解开环得到氨基醇或与氯化氢成盐后得到相应的盐酸盐衍生物109B5x；其中X表示卤素溴或者碘；其中b＝0或者1；3)用苄醇与氯磺酰异氰酸酯经醇解反应得到109E1‑00，再与脂肪叔胺反应成内盐得到相应的Burgess‑type试剂；其中R₂₁，R₂₂，R₂₃表示C1‑C4直链或支链烷基；4)用Burgess‑type试剂与109B5x经磺酰化反应得到109E3‑01，与取代的磺酰氯经磺酰酯化反应得到相应的磺酸酯109E4x，在碱性条件下磺酸酯与邻位的磺酰胺经三元氮杂环中间态109E5‑01再重排成五元环109E6‑01，再经水解反应得到109E7‑01，再用Boc保护得到109E8‑01，脱去Cbz‑保护得到109E9‑01，再与草酸成盐提纯得到109E9x；其中R2表示C1‑C4直链或支链烷基、苯基或者取代的苯基；化合物109E7x与化合物109E9x通式中m范围：0≤m≤1；化合物109E7x与化合物109E9x通式中p范围：0≤p≤2；5)以化合物1‑甲基‑4‑哌啶酮为原料，经溴代反应得到α‑溴代羰基物109C1‑10，再与硫脲环合得到相应的2‑氨基噻唑衍生物109C2‑10，经重氮化溴代反应得到109C3‑00，再用还原反应脱溴得到109C4‑00，经傅克酰基化反应得到109C5‑00，采用类卤仿反应将三卤代酮化合物水解得到相应的羧酸衍生物109C6x；其中，109C6x通式中，当R₃＝H时，c＝1；当R3＝Li⁺或者Na⁺时，c＝0；6)以化合物109E9x，包括游离碱及其草酸盐或其草酸盐水合物，为原料与化合物109C6x进行缩合反应得到化合物109T5‑01，再脱去Boc‑保护基得到109T6x(游离碱或相应的盐形式)，再与化合物109A4x进行酰胺化反应得到依度沙班游离碱，与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；其中，109E9x通式中m范围：0≤m≤1；109E9x通式中p范围：0≤p≤2；109C6x通式中，当R₃＝H时，c＝1；当R3＝Li⁺或者Na⁺时，c＝0；109T6x通式中，HB表示脱Boc保护时所用的酸，如：盐酸、甲磺酸；q＝1或者2；7)或以化合物109E7x，包括游离碱及其草酸盐或其草酸盐水合物，为原料与化合物109A4x进行酰胺化反应得到化合物109T7‑01，再脱去Cbz‑保护基得到109T2x，游离碱或相应的盐形式，再与化合物109C6x进行缩合反应得到依度沙班游离碱，与对甲苯磺酸一水合物在水存在条件下成盐制备得到对甲苯磺酸依度沙班水合物；其中，109E7x通式中m范围：0≤m≤1；109E9x通式中p范围：0≤p≤2；109C6x通式中，当R₃＝H时，c＝1；当R3＝Li⁺或者Na⁺时，c＝0；109T2x通式中，HB表示脱Cbz‑保护后成盐的酸，如：氢溴酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸；r＝1或者2；