[发明专利]蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其抑制蛋白酪氨酸激酶活性的用途。在式(I)中，如所示基团M为噻吩并[3,2‑b]吡啶基且基团D为环或环体系，且基团Z、Ar和G如本文定义。本发明尤其涉及下述化合物，其抑制生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶活性，从而抑制受体信号传导，例如抑制VEGF受体信号传导和HGF受体信号传导。本发明还提供了组合物和治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症的方法，和治疗眼病的方法，包括与年龄相关的黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病(DR)。

主权项

1.式(I)化合物，及其N‑氧化物、水合物、溶剂合物、可药用盐、前药和复合物，及其消旋和非消旋混合物、非对映异构体和对映异构体：其中：D选自芳香、杂芳香、环烷基或杂环体系，每个任选被1‑5个独立选择的R³⁸取代；M为任选取代的稠合杂环基团；Z选自共价键、‑O‑、‑O‑CH₂‑、‑CH₂‑O‑、‑S(O)_0‑2‑、‑CH₂‑、‑N(R⁵)‑、‑N(R⁵)‑CH₂‑和‑CH₂‑N(R⁵)‑；Ar为5‑7元环烷基、芳香、杂环或杂芳香环体系，每个任选被0‑4个R²基团取代；且G为基团B‑L‑T，其中B选自不存在、‑N(R¹³)‑、‑N(SO₂R¹³)‑、‑O‑、‑S(O)_0‑2和‑C(＝O)‑；L选自不存在、‑C(＝S)N(R¹³)‑、‑C(＝NR¹⁴)N(R¹³)‑、‑SO₂N(R¹³)‑、‑SO₂‑、‑C(＝O)N(R¹³)‑、‑N(R¹³)‑、‑C(＝O)C_1‑2烷基‑N(R¹³)‑、‑N(R¹³)C_1‑2烷基‑C(＝O)‑、‑C(＝O)C_0‑1烷基‑C(＝O)N(R¹³)‑、‑C_0‑4亚烷基、‑C(＝O)C_0‑1烷基‑C(＝O)OR³‑、‑C(＝NR¹⁴)‑C_0‑1烷基‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝O)C_0‑1烷基‑C(＝O)‑和任选取代的含1‑3个包括至少一个氮的环杂原子的4‑6元杂环基，其中上述L基团的烷基任选被取代；且T选自‑H、‑R¹³、‑C_0‑5烷基、‑C_0‑5烷基‑Q、‑O‑C_0‑5烷基‑Q、‑C_0‑5烷基‑O‑Q、‑N(R¹³)‑C_0‑5烷基‑Q、‑C_0‑5烷基‑SO₂‑C_0‑5烷基‑Q、‑C(＝O)‑C_0‑5烷基‑Q、‑C(＝S)‑C_0‑5‑烷基‑Q、‑C(＝NR¹⁴)‑C_0‑5‑烷基‑Q、‑C_0‑5烷基‑N(R¹³)‑Q、‑C(＝O)‑N(R¹³)‑C_0‑5烷基‑Q、‑C(＝S)‑N(R¹³)‑C_0‑5烷基‑Q、‑C(＝NR¹⁴)‑N(R¹³)‑C_0‑5烷基‑Q、‑(C_0‑5烷基‑C(O))_0‑1‑C_0‑5烷基‑Q，其中每个C_0‑5烷基任选被取代；或G为基团或G选自：其中每个R³⁸独立地选自卤素、任选取代的C₁‑C₆烷基、‑C(O)NR³⁶R³⁹、‑C(O)O‑(CH₂)_nNR³⁶R³⁹、‑(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁‑C₆烷基)、‑(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶、‑C(O)(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶、‑(CH₂)_nP(＝O)(C₁‑C₆烷基)₂、‑(CH₂)_jNR³⁹CH₂(CH₂)_nP(＝O)(C₁‑C₆烷基)₂、‑NR¹³C(X¹)NR¹³‑芳基P(＝O)(C₁‑C₆烷基)₂和‑NR¹³C(X¹)NR¹³‑杂芳基P(＝O)(C₁‑C₆烷基)₂、‑(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_x(CH₂)_jR⁹⁹、‑(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iSO_(0‑2)(CH₂)_i[O(CH₂)_i]_j(CH₂)_jR⁹⁹、‑(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_jR¹⁰⁰，其中每个j为独立地选自0‑4的整数，n为0‑6的整数，x为1‑6的整数，每个i为独立地选自1‑3的整数，且上述R³⁸基团的‑(CH₂)_i‑和‑(CH₂)_n‑基团任选被取代，且任选地包括碳‑碳双键或叁键，其中n为2‑6的整数；R³⁶选自H、‑OH、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₁₀环烷基、‑(CH₂)_n(C₆‑C₁₀芳基)、‑(CH₂)_n(5‑10元杂环基)和‑(CH₂)_nA⁴R³⁷，其中每个n为独立地选自0‑6的整数，A⁴选自O、S、SO、SO₂，且上述R³⁶基团的烷基、环烷基、芳基和杂环基基团任选被取代，条件是当R³⁶和R³⁹均连接于相同的氮时，则R³⁶和R³⁹不都是直接通过氧与氮相连；每个R³⁷和R⁴¹独立地选自H、‑O‑C₁‑C₆烷基、‑O‑C₃‑C₁₀环烷基、‑O‑(CH₂)_n(C₆‑C₁₀芳基)、‑O‑(CH₂)_n(5‑10元杂环基)、任选取代的C₁‑C₆烷基、任选取代的C₂‑C₆烯基、任选取代的C₂‑C₆炔基、任选取代的C₃‑C₁₀环烷基、任选取代的‑O‑(CH₂)_nA⁴‑C₁‑C₆烷基、任选取代的‑O‑(CH₂)_nA⁴‑C₂‑C₆烯基、任选取代的‑O‑(CH₂)_nA⁴‑C₂‑C₆炔基和任选取代的‑O‑(CH₂)_nA⁴‑C₃‑C₁₀环烷基；R³⁹选自H、‑OH、C₁‑C₆烷基、‑C(O)‑C₁‑C₆烷基、‑SO₂‑C₁‑C₆烷基、‑C(O)‑O‑C₁‑C₆烷基‑芳基和用于保护仲氨基团的保护基，条件是当R³⁶和R³⁹均连接于相同的氮时，则R³⁶和R³⁹不都是直接通过氧与氮相连；每个R⁴⁰独立地选自H、C₁‑C₁₀烷基、‑(CH₂)_n(C₆‑C₁₀芳基)、C₃‑C₁₀环烷基和‑(CH₂)_n(5‑10元杂环基)，其中n为0‑6的整数；R⁹⁹在每种情况下独立地选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑OR³、‑NR³R⁴、‑S(O)_0‑2R³、‑S(O)₂NR³R³、‑C(O)OR³、‑C(O)NR³R³、‑N(R³)SO₂R³、‑N(R³)C(O)R³、‑N(R³)CO₂R³、P(＝O)(OH)₂、‑P(＝O)(C₁‑C₆烷基)₂、‑SO₃H‑C(O)R³、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷硫基、‑O(CH₂)_0‑6芳基、‑O(CH₂)_0‑6杂芳基、‑(CH₂)_0‑5(芳基)、‑(CH₂)_0‑5(杂芳基)、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑CH₂(CH₂)_0‑4‑T²，其中所述芳基、杂芳基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基和C₂‑C₆炔基任选被取代；R¹⁰⁰为12‑24元任选取代的含4‑8个氧原子的杂脂肪环大环；R⁵选自H、任选取代的(C₁‑C₅)酰基和C₁‑C₆烷基‑O‑C(O)，其中C₁‑C₆烷基任选被取代；R²在每种情况下独立地选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑OR³、‑NR³R⁴、‑S(O)_0‑2R³、‑S(O)₂NR³R³、‑C(O)OR³、‑C(O)NR³R³、‑N(R³)SO₂R³、‑N(R³)C(O)R³、‑N(R³)CO₂R³、‑C(O)R³、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷硫基、‑O(CH₂)_0‑6芳基、‑O(CH₂)_0‑6杂芳基、‑(CH₂)_0‑5(芳基)、‑(CH₂)_0‑5(杂芳基)、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑CH₂(CH₂)_0‑4‑T²，其中所述芳基、杂芳基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基和C₂‑C₆炔基任选被取代；T²选自‑OH、‑OMe、‑OEt、‑NH₂、‑NHMe、‑NMe₂、‑NHEt和‑NEt₂；每个R³独立地选自‑H和R⁴；R⁴选自(C₁‑C₆)烷基、芳基、低级芳基烷基、杂环基和低级杂环基烷基，每个任选被取代，或R³和R⁴与和它们相连的共同的氮一起形成任选取代的5‑7元杂环基，所述任选取代的5‑7元杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子；每个R¹³独立地选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑OR³、‑NR³R⁴、‑S(O)_0‑2R³、‑S(O)₂NR³R³、‑C(O)OR³、‑C(O)NR³R³、‑N(R³)SO₂R³、‑N(R³)C(O)R³、‑N(R³)CO₂R³、‑C(O)R³、‑C(O)SR³、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷硫基、‑O(CH₂)_0‑6芳基、‑O(CH₂)_0‑6杂芳基、‑(CH₂)_0‑5(芳基)、‑(CH₂)_0‑5(杂芳基)、‑(CH₂)_0‑5(环烷基)、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑CH₂(CH₂)_0‑4‑T²、任选取代的C_1‑4烷基羰基，和饱和或不饱和的3‑7元碳环或杂环基团，其中所述芳基、杂芳基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基和C₂‑C₆炔基任选被取代；2个R¹³与和它们相连的一个或多个原子一起可组合形成任选被1‑4个R⁶⁰取代的杂脂肪环，其中所述杂脂肪环可具有最多4个环杂原子，且所述杂脂肪环可具有与其稠合的芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选被额外的1‑4个R⁶⁰取代；R¹⁴选自基团‑H、‑NO₂、‑NH₂、‑N(R³)R⁴、‑CN、‑OR³、任选取代的(C₁‑C₆)烷基、任选取代的杂脂肪环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂脂肪环，R⁶⁰选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑OR³、‑NR³R⁴、‑S(O)_0‑2R³、‑SO₂NR³R³、‑CO₂R³、‑C(O)NR³R³、‑N(R³)SO₂R³、‑N(R³)C(O)R³、‑N(R³)CO₂R³、‑C(O)R³、任选取代的(C₁‑C₆)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的芳基烷基；或2个R⁶⁰，当与非芳香碳相连时，可以为氧代基团；Q为C₁‑C₆烷基或3‑10元环体系，任选被0‑4个R²⁰取代；每个R²⁰独立地选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑O‑三卤代甲基、氧代基团、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑OR³、‑OCF₃、‑NR³R⁴、‑S(O)_0‑2R³、‑S(O)₂NR³R³、‑C(O)OR³、‑C(O)NR³R³、‑N(R³)SO₂R³、‑N(R³)C(O)R³、‑N(R³)C(O)OR³、‑C(O)R³、‑C(O)SR³、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷硫基、‑O(CH₂)_0‑6芳基、‑O(CH₂)_0‑6杂芳基、‑(CH₂)_0‑5(芳基)、‑(CH₂)_0‑5(杂芳基)、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑CH₂(CH₂)_0‑4‑T²、任选取代的C_1‑4烷基羰基、C_1‑4烷氧基、任选被C_1‑4烷基取代的氨基，其中该C_1‑4烷基任选被C_1‑4烷氧基取代，和饱和或不饱和的3‑7元碳环或杂环基团，且其中所述芳基、杂芳基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基和C₂‑C₆炔基任选被取代；L¹选自O、S和N(R¹⁴)；L²选自‑C(O)‑、‑C(S)‑、‑C(NH)‑、>C＝N(C₁‑C₆烷基)和‑CH₂‑；L³选自‑CH‑、‑C(C₁‑C₆烷基)‑和N；L⁴选自‑CH‑和N；n1为0‑5的整数；每个X独立地选自O、S、NH、N‑烷基、N‑OH、N‑O‑烷基和NCN；R¹¹和R¹²独立地选自H、C₁‑C₆烷基、卤素、氰基和硝基，其中所述烷基任选被取代；或R¹¹和R¹²与和它们相连的原子一起形成C₃‑C₇环烷基；E选自O、S、‑CH₂‑、‑CH(C₁‑C₆烷基)、‑N(H)‑、‑N(C₁‑C₆烷基)‑、‑CH₂N(H)‑和‑N(H)CH₂‑；R^11a和R^12a独立地选自H、卤素、‑OH、未取代的‑O‑(C₁‑C₆烷基)、取代的‑O‑(C₁‑C₆烷基)、未取代的‑O‑(环烷基)、取代的‑O‑(环烷基)、未取代的‑NH(C₁‑C₆烷基)、取代的‑NH(C₁‑C₆烷基)、‑NH₂、‑SH、未取代的‑S‑(C₁‑C₆烷基)、取代的‑S‑(C₁‑C₆烷基)、未取代的C₁‑C₆烷基和取代的C₁‑C₆烷基；或R^11a和R^12a与和它们相连的原子一起形成C₃‑C₇环体系，其中所述环体系任选被取代；每个R^13a独立地选自H、C₁‑C₆烷基、取代的C₁‑C₆烷基、环烷基、取代的环烷基、OH、未取代的‑O‑(C₁‑C₆烷基)、取代的‑O‑(C₁‑C₆烷基)；或R^12a和R^13a与和它们相连的原子一起任选形成4‑8元环烷基或杂环体系，该环体系任选被取代；R^14a、R^15a、R^16a和R^17a独立地选自‑H、卤素、三卤代甲基、‑O‑三卤代甲基、‑CN、‑NO₂、‑NH₂、‑OR³、‑OCF₃、‑NR³R⁴、‑S(O)_0‑2R³、‑S(O)₂NR³R³、‑C(O)OR³、‑C(O)NR³R³、‑N(R³)SO₂R³、‑N(R³)C(O)R³、‑N(R³)C(O)OR³、‑C(O)R³、‑C(O)SR³、C₁‑C₄烷氧基、C₁‑C₄烷硫基、‑O(CH₂)_n芳基、‑O(CH₂)_n杂芳基、‑(CH₂)_0‑5(芳基)、‑(CH₂)_0‑5(杂芳基)、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑CH₂(CH₂)_0‑4‑T²、任选取代的C_1‑4烷基羰基、C_1‑4烷氧基、任选被C_1‑4烷基取代的氨基，其中该C_1‑4烷基任选被C_1‑4烷氧基取代，和饱和或不饱和的3‑7元碳环或杂环基团，其中n为0‑6的整数，且所述芳基、杂芳基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基和C₂‑C₆炔基任选被取代；或R^13a和R^14a与和它们相连的原子一起任选形成4‑8元环烷基或杂环体系，该环体系任选被取代；R^18a和R^19a独立地选自H、OH、卤素、NO₂、未取代的‑O‑(C₁‑C₆烷基)、取代的‑O‑(C₁‑C₆烷基)、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CN、C₁‑C₆烷基、取代的C₁‑C₆烷基、部分氟化的C₁‑C₆烷基、全氟化的C₁‑C₆烷基、杂烷基、取代的杂烷基和‑SO₂(C₁‑C₆烷基)；或R^18a和R^19a与和它们相连的原子一起形成3‑6元环烷基或杂环基，每个任选被1‑4个卤素取代；W选自H、烷基、烯基、炔基、‑(CH₂)_0‑5(5‑10元环烷基)、‑(CH₂)_0‑5(芳基)、‑(CH₂)_0‑5(杂环)和‑(CH₂)_0‑5(杂芳基)，每个任选被取代；且为单键或双键；当为双键时，X¹选自O、S、CH₂、N‑CN、N‑O‑烷基、NH和N(C₁‑C₆烷基)，或当为单键时，X¹选自H、卤素、三卤代烷基、烷基、烯基、炔基、CN、烷氧基、NH(烷基)和烷基‑硫基；L^a和L^1a独立地选自‑CH‑、N、‑C(卤素)‑和‑C(C₁‑C₆烷基)‑；L^2a和L^3a独立地选自CH、CH₂、N、O和S；L^4a选自不存在、CH、CH₂、N、O和S；且基团为芳香或非‑芳香的，条件是2个O不彼此相邻；K和K¹独立地选自‑C(O)‑、‑C(S)‑、‑C(NH)‑、‑C(NCN)‑和‑C(R^18aR^19a)‑；U选自O、S、SO₂、NH和N(C₁‑C₆烷基)，其中所述C₁‑C₆烷基任选被选自下述的取代基取代：‑OH、‑烷氧基、氨基、NH(C₁‑C₆烷基)、N(C₁‑C₆烷基)₂、U¹为选自下列的环体系：环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；E¹选自‑N(H)‑、‑N(C₁‑C₆烷基)‑、‑CH₂N(H)‑和‑N(H)CH₂‑；E²选自‑N(H)‑、‑N(C₁‑C₆烷基)‑、‑CH₂N(H)‑和‑N(H)CH₂‑；X²选自O、S、NH、NOH、NOMe、NOEt和NCN；且n₂为0、1、2、3或4。