[发明专利]可用作用于治疗增生性疾病的激酶抑制剂的二氢萘啶和相关化合物

摘要

本发明涉及二氢萘啶和相关化合物；包含有效量的二氢萘啶或相关化合物的组合物；和用于治疗或预防增生性疾病的方法，其包括施用有效量的二氢萘啶或相关化合物。本发明公开了抑制cKIT激酶的化合物对广泛范围的c‑KIT突变的出乎意料的效用，所述突变包括可在个别的难治性GIST患者中发生的原发性突变(KIT外显子9或11)和继发性KIT突变(外显子13、14、17和18)的复合存在。此外出乎意料的是本发明化合物抑制有问题的外显子17D816V c‑KIT突变的效用，对这种突变目前还没有有效的疗法。

主权项

1.一种治疗由c‑KIT、其致癌形式或其多晶型物的激酶活性引起的疾病的方法，其包括施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其中：A选自由苯基、萘基和苯并噻吩基组成的群组；G1是从由吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基组成的群组中选取的杂芳基；G4是从由氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑啉酮基、吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基和吗啉基组成的群组中选取的杂环基；当A具有一个或多个可取代的sp2杂化碳原子时，每一相应的sp2杂化碳原子可任选地被Z3取代基取代；Z1选自由‑NH(R4)和‑NHCOR8组成的群组；在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1‑C6烷基取代；各Z2独立地且个别地选自由氢、C1‑C6烷基、C3‑C8碳环基、C1‑C6烷氧基、羟基、羟基C1‑C6烷基‑、氰基、(R3)₂N‑和‑(CH₂)_nR5组成的群组；在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，这些部分可进一步被一个或多个C1‑C6烷基取代；各Z3独立地且个别地选自由H、甲基、乙基、异丙基、C3‑C4碳环基、卤素、氰基、‑(CH₂)_k‑N(R3)₂和‑(CH₂)_k‑R5组成的群组；R1选自由C1‑C4烷基、支链C3‑C5烷基和C3‑C5碳环基组成的群组；各R2独立地且个别地选自由氢、甲基、乙基、卤素、氟烷基(其中所述烷基部分可被部分或完全氟化)、氰基和C2‑C3炔基组成的群组；各R3独立地且个别地选自由H、C1‑C6烷基、支链C3‑C7烷基和C3‑C8碳环基组成的群组；各R4独立地且个别地选自由H、C1‑C6烷基、羟基C2‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、支链C3‑C7烷基、支链羟基C2‑C6烷基、支链C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、‑(CH₂)_q‑N(R7)₂、‑(CH₂)_q‑R5、‑(CH₂)_nC(O)R5、C3‑C8碳环基、羟基取代的C3‑C8碳环基、烷氧基取代的C3‑C8碳环基和‑(CH₂)_n‑R17组成的群组；各R5独立地且个别地选自由以下组成的群组并且其中符号(##)是所述R5部分的连接点；各R5可任选地被一个或两个R10取代基取代；各R7独立地且个别地选自由H、C1‑C6烷基、羟基C2‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、支链C3‑C7烷基、支链羟基C2‑C6烷基、支链C1‑C6烷氧基C2‑C6烷基、‑(CH₂)_q‑R5、‑(CH₂)_n‑C(O)R5、‑(CH₂)_n‑C(O)OR3、C3‑C8碳环基、羟基取代的C3‑C8碳环基、烷氧基取代的C3‑C8碳环基和‑(CH₂)_n‑R17组成的群组；各R8独立地且个别地选自由氢、C1‑C6烷基、支链C3‑C7烷基、氟烷基(其中所述烷基部分被部分或完全氟化)、C3‑C8碳环基、Z3取代的苯基、Z3取代的G1、Z3取代的G1‑C1‑C6烷基、Z2取代的G4、Z2取代的G4‑C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、氰基C1‑C6烷基、‑N(R4)₂和R5组成的群组；各R10独立地且个别地选自由CO₂H、CO₂C1‑C6烷基、CO‑N(R4)₂、OH、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基和‑N(R4)₂组成的群组；各R17选取自包括苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、吡咯烷基和哌啶基的群组；其中R17可进一步被一个或多个Z2或Z3部分取代；其中两个R3或R4部分独立地且个别地选取自由C1‑C6烷基和支链C3‑C6烷基、羟基烷基和烷氧基烷基组成的群组并连接至同一氮原子，所述部分可环化以形成C3‑C7杂环基环；并且k为1或2；n为0‑6；p为1‑4；q为2‑6；r为0或1；t为1‑3。