[发明专利]一种Bictegravir中间体的合成方法有效
| 申请号： | 201910373713.5 | 申请日： | 2019-05-07 |
| 公开（公告）号： | CN110092726B | 公开（公告）日： | 2022-04-08 |
| 发明（设计）人： | 路文娟;王延风;张平平;石秀娟;孙倩;李文艺;韩林妗;王鑫怡 | 申请（专利权）人： | 山东省医学科学院药物研究所(山东省抗衰老研究中心;山东省新技术制药研究所) |
| 主分类号： | C07C213/00 | 分类号： | C07C213/00;C07C215/44 |
| 代理公司： | 济南金迪知识产权代理有限公司 37219 | 代理人： | 陈桂玲 |
| 地址： | 250062 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种Bictegravir中间体的合成方法，起始原料3‑羰基环戊羧酸(式Ⅰ)在酶的条件下，发生不对称还原反应，生成(3R)‑3‑羟基环戊烷羧酸(式Ⅱ)；式Ⅱ与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)发生重排合环反应，生成(1R,5S)‑2‑氧‑4‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑酮(式Ⅲ)；式Ⅲ在盐酸中水解，直接得到Bictegravir中间体(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐。本发明所用原料价廉易得，成本低；反应选择性高，副产物少，收率高，总收率达63.5％；本发明反应路线短，缩短了生产周期，减少了三废排放，同时避免了氢气加压还原和格氏试剂反应，安全环保，适合工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 bictegravir 中间体 合成 方法 | ||
【主权项】：
1.一种Bictegravir中间体(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐的合成方法，以3‑羰基环戊羧酸为起始原料，包括步骤：(1)于溶剂A中，在酶和辅酶再生体系存在下，使3‑羰基环戊羧酸(式Ⅰ)发生不对称还原反应，生成(3R)‑3‑羟基环戊烷羧酸(式Ⅱ)；![]()
(2)在溶剂B中，(3R)‑3‑羟基环戊烷羧酸(式Ⅱ)与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)发生重排合环反应，生成(1R,5S)‑2‑氧‑4‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑酮(式Ⅲ)；![]()
(3)(1R,5S)‑2‑氧‑4‑氮杂二环[3.2.1]辛烷‑3‑酮(式Ⅲ)在盐酸中水解，得到Bictegravir中间体(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐。
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