[发明专利]双-（10-去氧双氢青蒿素）-间苯三酚缀合物的制备方法和应用

摘要

本发明公开了具有下述通式(I)的双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子；其中，两分子10‑去氧双氢青蒿素的10‑位碳直接连到间苯三酚的苯环上形成双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物。本发明还公开了该类化合物的制备方法及其在治疗癌症与自身免疫性疾病中的应用。本发明的双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物为癌症及自身免疫性疾病治疗的新型化合物，该类化合物单用或与其他药物组合可用于癌症及自身免疫性疾病的治疗。其合成简单、成本低、疗效高、毒性小，应用前景非常广阔。

主权项

1.具有通式(I)的两分子10‑去氧双氢青蒿素通过10‑位碳直接连到间苯三酚的苯环上生成的衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子；其中，两分子10‑去氧双氢青蒿素10‑位碳与间苯三酚苯环通过碳碳键相连而形成新的双‑(10‑去氧双氢青蒿素)‑间苯三酚缀合物。通式(I)中，10‑去氧双氢青蒿素的10‑位碳通过碳碳键与苯环相连；10‑位碳的构型可以是α或β构型。通式(I)中，R₁、R₂、R₃可以相同也可以不同。通式(I)中，R₁包括‑OH,以及–XR₄其中X为醚(‑O‑)、羧酸酯(‑COO‑)、碳酸酯(‑OCOO‑)、磺酸酯(‑OSO₂‑)、亚磺酸酯(‑OSO‑)、磷酸酯(‑OPO₃‑)、亚磷酸酯(‑OPO₂‑)、氨基甲酸酯(‑OCONH‑)、异脲(‑OCNHNH‑)；R₄为1‑15个碳的烷基、烯基，炔基及其衍生物；1‑15个碳并含1‑6个卤素的卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基及其衍生物；1‑15个碳原子的芳基、卤代芳基、酚或多元酚及其衍生物；芳香羧酸及其衍生物；萘基或萘酚类衍生物；1‑15个碳原子的醇或多元醇及其衍生物；1‑15个碳原子的羧酸，多元羧酸，氨基酸及其衍生物；1‑15个碳原子的磺酸及其盐；1‑15个碳原子的胺、胺盐、季胺盐；1‑15个碳原子的酰胺；1‑15个碳原子的卤代烷氧基；1‑15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇；1‑15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇的醚、羧酸酯、磺酸酯或硫酸酯及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基羧酸，烷氧基多元羧酸，烷氧基氨基酸及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基磺酸及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基胺或其胺盐和季胺盐；2‑15个碳原子的烷氧基酰胺；含3‑15个碳原子的烷氧基烯烃；含3‑15个碳原子的烷氧基炔烃；含3‑20个碳原子的氨基酸及其衍生物；含3‑20个碳原子的氨基醇及其衍生物；4‑15个碳的环烷基醚；含有1‑4个杂原子的五元‑八元的杂环或并杂环及其衍生物；通式(I)中，R₂包括‑OH,‑YR₅。其中Y为醚(‑O‑)、羧酸酯(‑COO‑)、碳酸酯(‑OCOO‑)、磺酸酯(‑OSO₂‑)、亚磺酸酯(‑OSO‑)、磷酸酯(‑OPO₃‑)、亚磷酸酯(‑OPO₂‑)、氨基甲酸酯(‑OCONH‑)、异脲(‑OCNHNH‑)；R₅为1‑15个碳的烷基、烯基，炔基及其衍生物；1‑15个碳并含1‑6个卤素的卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基及其衍生物；1‑15个碳原子的芳基、卤代芳基、酚或多元酚及其衍生物；芳香羧酸及其衍生物；萘基或萘酚类衍生物；1‑15个碳原子的醇或多元醇及其衍生物；1‑15个碳原子的羧酸，多元羧酸，氨基酸及其衍生物；1‑15个碳原子的磺酸及其盐；1‑15个碳原子的胺、胺盐、季胺盐；1‑15个碳原子的酰胺；1‑15个碳原子的卤代烷氧基；1‑15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇；1‑15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇的醚、羧酸酯、磺酸酯或硫酸酯及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基羧酸，烷氧基多元羧酸，烷氧基氨基酸及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基磺酸及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基胺或其胺盐和季胺盐；2‑15个碳原子的烷氧基酰胺；含3‑15个碳原子的烷氧基烯烃；含3‑15个碳原子的烷氧基炔烃；含3‑20个碳原子的氨基酸及其衍生物；含3‑20个碳原子的氨基醇及其衍生物；4‑15个碳的环烷基醚；含有1‑4个杂原子的五元‑八元的杂环或并杂环及其衍生物；通式(I)中，R₃包括‑OH,‑ZR₆。其中Z为醚(‑O‑)、羧酸酯(‑COO‑)、碳酸酯(‑OCOO‑)、磺酸酯(‑OSO₂‑)、亚磺酸酯(‑OSO‑)、磷酸酯(‑OPO₃‑)、亚磷酸酯(‑OPO₂‑)、氨基甲酸酯(‑OCONH‑)、异脲(‑OCNHNH‑)；R₆为1‑15个碳的烷基、烯基，炔基及其衍生物；1‑15个碳并含1‑6个卤素的卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基及其衍生物；1‑15个碳原子的芳基、卤代芳基、酚或多元酚及其衍生物；芳香羧酸及其衍生物；萘基或萘酚类衍生物；1‑15个碳原子的醇或多元醇及其衍生物；1‑15个碳原子的羧酸，多元羧酸，氨基酸及其衍生物；1‑15个碳原子的磺酸及其盐；1‑15个碳原子的胺、胺盐、季胺盐；1‑15个碳原子的酰胺；1‑15个碳原子的卤代烷氧基；1‑15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇；1‑15个碳原子的烷氧基醇或烷氧基多元醇的醚、羧酸酯、磺酸酯或硫酸酯及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基羧酸，烷氧基多元羧酸，烷氧基氨基酸及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基磺酸及其盐；2‑15个碳原子的烷氧基胺或其胺盐和季胺盐；2‑15个碳原子的烷氧基酰胺；含3‑15个碳原子的烷氧基烯烃；含3‑15个碳原子的烷氧基炔烃；含3‑20个碳原子的氨基酸及其衍生物；含3‑20个碳原子的氨基醇及其衍生物；4‑15个碳的环烷基醚；含有1‑4个杂原子的五元‑八元的杂环或并杂环及其衍生物；通式(I)中，R₂、R₃也可以通过其他基团形成环状结构。