[发明专利]嘧啶环14C标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法

摘要

本发明涉及一种嘧啶环¹⁴C标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括如下步骤：将¹⁴C标记的甲基脲溶于溶剂中，加入碱，然后滴加丙二酸酯反应,结束后冷却至室温，用醋酸调pH至3～4得到¹⁴C标记的1‑甲基巴比妥酸；再与三氯氧磷加入水中反应得到固体为¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶；再与2‑氰基‑5‑氟溴苄加入混合溶剂中，然后加入缚酸剂反应得¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈白色固体；和(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐搅拌溶解，再加入碱后反应制得成品嘧啶环¹⁴C标记的曲格列汀；再与琥珀酸反应制得成品¹⁴C标记的琥珀酸曲格列汀。本发明具有用于琥珀酸曲格列汀嘧啶环上¹⁴C标记、¹⁴C利用率高及操作简单的优点。

主权项

1.一种嘧啶环¹⁴C标记的琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括如下步骤：（1）、将¹⁴C标记的甲基脲溶于溶剂中，加入碱，然后滴加丙二酸酯，滴加完毕后在60～80℃回流反应6～10小时；反应结束后冷却至室温，用醋酸调pH至3～4，再加水后室温搅拌降至0～5℃保温搅拌结晶，抽滤，烘干得到¹⁴C标记的1‑甲基巴比妥酸；其中溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁基锂或氢氧化钠；¹⁴C标记的甲基脲与丙二酸酯的摩尔比为1：1.15～1：1.25；¹⁴C标记的甲基脲和碱的摩尔比为1：6～1：10；¹⁴C标记的甲基脲与溶剂的重量体积比（g：ml）为1:30～1:60；（2）、将步骤(1)中制得的¹⁴C标记的1‑甲基巴比妥酸与三氯氧磷加入水中，在65～80℃氯化反应1～3小时，反应完直接旋干，得到固体为¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶粗品；将¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶粗品用氢氧化钠溶液在50～60℃溶解，滴加盐酸溶液调pH至6，析出白色固体，降温至5～10℃，保温结晶，抽滤，烘干，得白色固体¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶；其中¹⁴C标记的1‑甲基巴比妥酸与三氯氧磷的重量体积比（g：ml）为1：50～1：80，加入的水的重量为¹⁴C标记的1‑甲基巴比妥酸的20～35倍；（3）、将步骤(2)中制得的¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与2‑氰基‑5‑氟溴苄加入混合溶剂中，然后加入缚酸剂在55～70℃反应1～3小时，反应结束将反应液旋干，加硅胶拌样，再用正己烷洗脱过量的2‑氰基‑5‑氟溴苄，旋干含有产物的洗脱剂，得¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈白色固体；¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与2‑氰基‑5‑氟溴苄的摩尔比为1：1.0～1：1.25；¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与混合溶剂的重量体积比（g：ml）为1：50～1：80；¹⁴C标记的6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与缚酸剂的摩尔比为1：1.5～1：3；缚酸剂为N，N‑二异丙基乙胺；混合溶剂为乙酸乙酯和N‑甲基吡咯烷酮，乙酸乙酯和N‑甲基吡咯烷酮的体积比1:1；（4）、将步骤(3)中制得的¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈、(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐、溶剂和水混合搅拌溶解，再加入碱后在60～80℃反应6～10小时，溶液先澄清后析出白色固体，再加入异丙醇和饱和碳酸钾溶液继续保温反应0.5～2小时，趁热分液，取有机层旋干柱层析纯化制得成品嘧啶环¹⁴C标记的曲格列汀；碱为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或者N,N‑二异丙基乙胺，溶剂为异丙醇；¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈与(R)‑3‑氨基哌啶盐酸盐的摩尔比为1:1.05～1:1.25；¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈与碱的摩尔比为1:2～1: 5；¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈与水的重量体积比（g：ml）为1：8～1：15；¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈与溶剂的重量体积比（g：ml）为1：15～1：30；¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈与异丙醇的重量体积比（g：ml）为1：35～1：50；¹⁴C标记的2‑((6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑甲基)‑4‑氟‑苄腈与饱和碳酸钾溶液的重量体积比（g：ml）为1：35～1：50；（5）、将步骤(4)中制得的嘧啶环¹⁴C标记的曲格列汀用溶剂异丙醇溶解，琥珀酸用溶剂异丙醇和水溶解后在室温滴加到嘧啶环¹⁴C标记的曲格列汀溶液中，析出白色固体，降至5～10℃继续搅拌0.5～2小时，抽滤干燥得白色粉末状固体为成品¹⁴C标记的琥珀酸曲格列汀，嘧啶环¹⁴C标记的曲格列汀与琥珀酸的摩尔比为1:1.0～1：1.5，嘧啶环¹⁴C标记的曲格列汀与异丙醇的重量体积比（g：ml）为1：15～1：30；琥珀酸与异丙醇的重量体积比（g：ml）为1：45～1：65；琥珀酸与水的重量体积比（g：ml）为1：8～1：15。