[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺在审
| 申请号： | 201910482251.0 | 申请日： | 2019-06-04 |
| 公开（公告）号： | CN110105392A | 公开（公告）日： | 2019-08-09 |
| 发明（设计）人： | 李志安 | 申请（专利权）人： | 石家庄凯赛医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07F9/6561 | 分类号： | C07F9/6561 |
| 代理公司： | 石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙) 13128 | 代理人： | 张培元 |
| 地址： | 050000 河北省石家庄市*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺：A、替诺福韦在碱催化条件下与亚磷酸三苯酯反应制备替诺福韦单苯酯；反应初始温度为50‑70℃，反应温度按照5‑10℃/h的梯度进行升温，反应总时长6‑10h；B、替诺福韦单苯酯经酰氯化后制备替诺福韦苯酯磷酰氯；C、替诺福韦苯酯磷酰氯异构化后与L‑丙氨酸异丙酯化合物反应，制得目标化合物；异构化溶剂采用甲苯等非极性溶剂。本发明制备出的替诺福韦艾拉酚胺纯度高、收率高、工艺操作简单且成本低廉，避免了使用手性拆分剂等复杂的工艺操作和纯化手段，十分适合工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 替诺福韦 酚胺 制备 高效合成 工艺操作 单苯酯 磷酰氯 异构化 苯酯 丙氨酸异丙酯 亚磷酸三苯酯 非极性溶剂 目标化合物 手性拆分剂 碱催化 总时长 酰氯化 甲苯 溶剂 收率 | ||
【主权项】：
1.一种替诺福韦艾拉酚胺的高效合成工艺，其制备步骤包括：A、替诺福韦PMPA在碱催化条件下与亚磷酸三苯酯反应制备替诺福韦单苯酯Ph‑PMPA；B、替诺福韦单苯酯Ph‑PMPA经酰氯化后制备替诺福韦苯酯磷酰氯Ph‑PMPA‑Cl；C、替诺福韦苯酯磷酰氯Ph‑PMPA‑Cl异构化后与L‑丙氨酸异丙酯化合物反应，制得目标化合物替诺福韦艾拉酚胺TA粗品；其特征在于：步骤A中，初始温度设定为50‑70℃，严格控制反应温度按照5‑10℃/h的梯度进行升温，反应体系的最高温度不超过115℃；反应总时长为6‑10h；步骤C中，所述异构化反应为无溶剂的加热异构化反应或有转化溶剂的异构化反应；在有转化溶剂的异构化反应中，转化溶剂同时作为胺化反应的混合溶剂之一，磷手性中心转化溶剂采用高沸点非极性溶剂，包括甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯中的一种或几种组合；所述转化溶剂与化合物 Ph‑PMPA‑Cl的体积比为1:（5‑20），转化温度为101‑150℃。
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