[发明专利]一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺

摘要

本发明提供了一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺，包括：甘氨酸甲酯的合成、N‑甲酰甘氨酸甲酯的合成、α‑异氰基乙酸甲酯的合成、α‑异氰基乙酰胺的合成、5‑氨基‑4‑咪唑甲酰胺的合成、达卡巴嗪的合成；甘氨酸甲酯的合成：称取甘氨酸7.5g于500mL圆底烧瓶中，用200mL重蒸过的甲醇做溶剂，冰浴中搅拌冷却15min。用注射器量取22mL二氯亚砜，慢慢滴加入反应瓶中于室温下反应过夜。室温下旋转蒸除去多余的二氯亚砜和甲醇，残留物用尽量少的热甲醇溶解，然后快速加入大量冷乙醚并将反应瓶放入冰浴中冷却；本发明通过对抗癌药物达卡巴嗪的合成工艺的改进，具有合成线路合理，原料廉价，反应条件温和，总收率高的优点，从而有效的解决了现有技术中出现问题和不足。

主权项

1.一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺，包括：甘氨酸甲酯的合成、N‑甲酰甘氨酸甲酯的合成、α‑异氰基乙酸甲酯的合成、α‑异氰基乙酰胺的合成、5‑氨基‑4‑咪唑甲酰胺的合成、达卡巴嗪的合成；其特征在于：所述甘氨酸甲酯的合成步骤为：称取甘氨酸7.5g(100mmol)于500mL圆底烧瓶中，用200mL重蒸过的甲醇做溶剂，冰浴中搅拌冷却15min；用注射器量取22mL(约300mmol)二氯亚砜，慢慢滴加入反应瓶中，于室温下反应过夜；室温下旋转蒸除去多余的二氯亚砜和甲醇，残留物用尽量少的热甲醇溶解，然后快速地加入大量冷乙醚并将反应瓶放入冰浴中快速冷却，此时析出大量白色的固体，抽滤洗涤得白色固体11.6g，收率93.0%；m.p.174~175℃；¹H‑NMR(300MHz,D₂O)δ:3.90(s,2H),3.78 (s,3H);¹³C‑NMR (75MHz,D₂O)δ:168.7,53.4,40.2;MS‑ESI m/z:179.2 [2M+H]⁺.所述N‑甲酰甘氨酸甲酯的合成步骤为：称取甘氨酸甲酯3.56 g (0.4mol)、甲酸甲酯10mL、三乙胺5mL置于反应瓶中，在室温下搅拌3d后，将反应瓶置于0℃下静置30 min，使固体析出，过滤除去固体杂质；将液体减压旋干得到无色油状物质，TLC检测表明纯度合格，不需进一步分离纯化；将油状物置于真空干燥箱中干燥，得无色液体2.95 g，收率为78.0%；¹H‑NMR(300MHz,D₂O)δ:8.25(s,1H),4.15(s,2H),3.83(s,3H);¹³C‑NMR (75MHz,D₂O)δ:171.7,164.6,52.8,39.8;MS‑ESI m/z:118.2[M+H]⁺.所述α‑异氰基乙酸甲酯的合成步骤为：将N‑甲酰甘氨酸甲酯2.75g(23.5mmol)溶解在100mL重蒸的无水二氯甲浣(DCM)中，接着加入三乙胺8.1mL(58.7mmol)，将反应混合物置于冰浴中搅拌冷却15min；待冷却完全后，慢慢滴加三氯氧磷2.2mL(23.5mmol)于反立体系中，而后继续在冰浴中搅拌反应1h；随后将溶液升至室温，并缓慢加入饱和Na₂CO₃溶液直至pH显示为碱性，继续搅拌至水相和有机相充分分层，分液漏斗分出有机层，水层用DCM萃取(30mLx3)；合并有机层，用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水MgSO₄干燥，过滤洗涤，合并滤液并旋干，得粗品α‑异氰基乙酸甲酯，该粗品用RP‑HPLC分离纯化，真空干燥后得具极强刺激性气味的暗棕色液体1.51g，收率65.0%；¹H‑NMR(300MHz,CDCl₃)δ:4.21(s,2H),3.72(s,3H);¹³C‑NMR(75MHz,CDCl₃)δ:164.5,160.5,53.1,43.2;MS‑ESI m/z:98.2[M‑H]^‑.所述α‑异氰基乙酰胺的合成步骤为：取α‑异氰基乙酸甲酯1.0g(5.0mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入5.0mL甲醇，翻口胶塞密闭；用注射器将溶有7mol/L氨气的甲醇溶液1.5mL(10.5mmol)加入反应体系中，于室温下搅拌过夜；反应结束后旋蒸除去过量的氨和甲醇，将残留物(黄色固体)重新溶解于10.0mL甲醇中，加入5%的活性炭，于50℃下搅拌2h；混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩得到灰白色固体；RP‑HPLC分析表明纯度95%，无需进一步分离纯化，将产物真空干燥，得灰白色固体765mg，收率91.0%；m.p.113~114℃;¹H‑NMR(300MHz,D₂O)δ:4.71(s,2H),4.37(s,2H);¹³C‑NMR (75MHz,D₂O)δ:168.4,156.2,44.6;MS‑ESI m/z:85.1[M+H]⁺.5‑氨基‑4‑咪唑甲酰胺的合成步骤为：取NaH(60%)280mg(约7.0mmol)于氮气保护下加入重蒸的四氢呋喃(THF)10mL，冰浴冷却15min；取420mg(5.0mmol)α‑异氰基乙酰胺溶解于5mL重蒸的THF中，将其滴加到上述体系中，搅拌反应0.5h；另取氨基氰210mg(5.0mmol)溶于THF中，通过注射器缓慢加入到反应体系中；加料完毕，撤去冰浴，使体系慢慢升至室温，继续加班反应3h，过程中析出部分固体；反应结束，加入5.0mL水淬灭反应，并用稀盐酸调节pH至9左右，旋干溶剂后用甲醇溶解残留物，以短的固相萃取柱和0.25μm滤膜过滤样品后，样品用RP‑HPLC纯化[淋洗剂为V(甲醇):V(水)=15:85]，合并馏分，旋蒸除去甲醇，残留液冻干得灰白色固体粉末430mg，收率68.2%；m.p.169~171℃;¹H‑NMR(300MHz,DMSO‑d₆)δ:11.45(br,1H),7.14 (s, 1H),6.80(s,2H),5.56(s,2H);¹³C‑NMR(75MHz,DMSO‑d₆)δ:167.2,146.1,129.8,109.2;MS‑ESI m/z:127.1[M+H]⁺.所述达卡巴嗪的合成步骤为：取5‑氨基‑4‑咪唑甲酰胺378mg(3.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入1.0mL蒸馏水冰浴搅拌；取1.2mL(约12.0mmol)浓盐酸用2.0mL水稀释后慢慢加入反应瓶中，反应始终保持在冰浴下进行；取亚硝酸钠(NaNO₂)207mg(3.0mmol)溶解在1.0mL蒸馏水中慢慢加入到反应体系中，用淀粉碘化钾试纸检测确证反应过程亚硝酸钠过量；此时反应液变成深红色，反应始终保持在冰浴下进行；搅拌0.5h后，往反应体系中滴加含有40%二甲胺的水溶液0.5mL(4.5mmol)，继续低温反应2h；反应结束，将反应液冻干；将冻干的残留物用水溶解后过固相色谱柱和0.25μm滤膜，样品用RP‑HPLC纯化[淋洗剂为V(甲醇):V(水)=15:85]，合并馏分，低温旋蒸除去甲醇，残留液冻干得淡红色固体粉末415mg，收率76.2%；m.p.203~205℃;¹H‑NMR(300MHz,D₂O)δ:15.14(br,1H)，9.03(br,2H),8.52(s,1H),2.51(s,6H);¹³C‑NMR(75MHz,D₂O)δ:152.8,152.6,143.9,119.8,34.4;MS‑ESI m/z:181.3[M‑H]^‑。