[发明专利]一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法

摘要

本发明涉及一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，富马酸替诺福韦酯杂质为(R)‑[[2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]‑（异丙氧基）‑膦酸异丙氧羰氧基甲酯，以T‑A:(R)‑((1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）丙‑2‑基)氧基)甲基)膦酸、N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)和1‑（3‑二甲氨基丙基）‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)为起始原料，通过酯化反应、缩合反应两步工艺制备而得。本发明反应原料相对易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、纯度高，节约成本，对于更深入广泛的研究其富马酸替诺福韦酯相关用药安全性、可靠性、稳定性和生产过程中的质量控制将有很大的促进作用。

主权项

1.一种富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，其特征在于：以式I化合物T‑A: (R)‑((1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）丙‑2‑基)氧基)甲基)膦酸、N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)和1‑（3‑二甲氨基丙基）‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)为起始原料，经过酯化反应、缩合反应两步制得式II化合物(R)‑[[2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]‑（异丙氧基）‑膦酸异丙氧羰氧基甲酯，具体包括如下步骤：（1）酯化反应将T‑A、EDC.HCl、DIPEA加入到有机溶剂A中，氮气保护反应制得固体化合物T‑B：磷酸异丙氢（（（R）‑1‑（6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基）丙‑2‑基）氧基）甲基）酯 ；（2）缩合反应再将化合物T‑B、缚酸剂B、氯甲基碳酸异丙酯加入到有机溶剂C中，反应制得最终化合物T‑D：(R)‑[[2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]‑（异丙氧基）‑膦酸异丙氧羰氧基甲酯。