[发明专利]一种利伐沙班合成中杂质的制备方法

摘要

本发明公开了一种利伐沙班合成中杂质的制备方法，属于化学制药领域，所述杂质包括杂质A，杂质B，杂质C和杂质D，包括杂质A的制备方法，杂质B的制备方法，杂质C的制备方法，杂质D的制备方法。制备了利伐沙班的杂质A，杂质B，杂质C和杂质D用于作为利伐沙班成品、原料药及其复方制剂质量研究的对照品，目的是为了控制利伐沙班的质量，对制备利伐沙班的杂质进行了控制；提供了制备杂质A，杂质B，杂质C和杂质D的方法；制备的杂质A，杂质B，杂质C和杂质D可作为对照品对利伐沙班产品进行对照，对利伐沙班产品进行定量和定性分析。

主权项

1.一种利伐沙班合成中杂质的制备方法，其特征在于：所述杂质包括杂质A，杂质B，杂质C和杂质D，所述杂质A的制备方法，包括如下步骤：步骤(1)在反应器皿A中，加入LFA‑4，THF，搅拌后加入Et₃N；步骤(2)向反应器皿A中滴加含三光气的THF，滴加完毕，室温搅拌4‑6小时；步骤(3)之后加入40‑60ml饱和NaHCO₃搅拌养晶1‑3小时，抽滤，滤饼水洗2‑4次，放入鼓风干燥箱内45‑55℃烘干，得白色固体即为成品；所述杂质B的制备方法，包括如下步骤：步骤(a)在反应器皿B中依次加入LFA‑4，DCM，三乙胺，搅拌后降温至0℃，滴加邻苯二甲酰氯，滴加完毕后反应体系呈乳白色，室温搅拌并过夜；步骤(b)之后加入纯化水40‑60ml搅拌析晶1‑3h；步骤(c)抽滤，将固体用90‑110ml DMSO，10‑30ml乙腈打浆0.3‑0.7h；步骤(d)在抽滤，滤饼45‑55℃烘干至恒重，得固体；所述杂质C的制备方法，包括如下步骤：步骤(A)向反应器皿C中依次加入邻苯二甲酰氯，二氯甲烷，搅拌下滴加质量浓度为40％甲胺水溶液，滴加完毕，室温搅拌14‑18小时；步骤(B)室温搅拌后抽滤，滤饼鼓风45‑55℃干燥至恒重，得固体目标物，即为杂质C；所述杂质D的制备方法，包括如下步骤：步骤①向反应器皿D中加入5‑氯噻吩‑2‑甲酸，二氯甲烷，0℃下滴加二氯亚砜，滴加完毕后，室温搅拌2‑4小时；步骤②之后0℃滴加质量浓度为40％甲胺的水溶液，滴加完毕，室温搅拌14‑18小时；步骤③之后抽滤，滤饼鼓风45‑55℃干燥至恒重，的固体即为杂质D。