[发明专利]一种基于活化酯高效制备棕榈酰三肽-5的方法

摘要

本发明涉及一种基于活化酯高效制备棕榈酰三肽‑5的方法，属于多肽的制备技术领域。本发明提供的基于活化酯高效制备棕榈酰三肽‑5的方法，该方法是以棕榈酸及氨基酸为原材料，通过酰氯与活化酯相结合，制备出棕榈酰三肽片段，再通过氢化反应脱除保护基团得到终产品棕榈酰三肽‑5。本发明提供的方法避免了其余方法中反复上保护与脱保护的操作，节约了成本，提高了效率。本发明的方法具有操作简单，产物纯度高、收率高，成本相对较低等优点，且能够大规模生产，可以工业化制备棕榈酰三肽‑5。

主权项

1.一种基于活化酯高效制备棕榈酰三肽‑5的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、棕榈酰氯(Pal‑Cl)的制备：以棕榈酸为起始原料，使用酰氯化试剂，制备棕榈酰氯；(2)、Pal‑Lys(Cbz)‑OH的制备：取碱溶于水中，加入四氢呋喃(THF)及N_ε‑Cbz‑L‑赖氨酸溶解；再将步骤(1)中制备的棕榈酰氯溶解于THF中，0℃条件下，滴入反应体系中，滴加完毕后，室温下搅拌反应4～24小时，加入1M HCl调节pH为2‑4，萃取，干燥，抽滤，滤液旋干，即得到Pal‑Lys(Cbz)‑OH；(3)、Pal‑Lys(Cbz)‑ONB或Pal‑Lys(Cbz)‑ONHS活化酯的制备：将步骤(2)中所得产物Pal‑Lys(Cbz)‑OH溶解在溶剂中，降温至0℃，加入N‑羟基‑5‑降冰片烯‑2,3‑二甲酰亚胺(HONB)或N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)，及DMAP，再分批加入EDCl，加完后逐渐恢复至室温，搅拌反应6‑48小时，萃取，干燥，抽滤，滤液旋干，即得到Pal‑Lys(Cbz)‑ONB或Pal‑Lys(Cbz)‑ONHS活化酯；(4)、Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑OH的制备：取碱溶于水中，加入L‑缬氨酸溶解，再将步骤(3)中所得Pal‑Lys(Cbz)‑ONB或Pal‑Lys(Cbz)‑ONHS活化酯溶解在THF中，0℃条件下，滴入反应体系中，滴加完毕后，逐渐恢复至室温，搅拌反应4～24小时，加入1M HCl调节pH为3‑4，萃取，干燥，抽滤，滤液旋干，即得Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑OH；(5)、Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑ONB或Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑ONHS活化酯的制备：将步骤(4)中所得产物Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑OH溶解在溶剂中，降温至0℃，加入N‑羟基‑5‑降冰片烯‑2,3‑二甲酰亚胺(HONB)或N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)，及DMAP，再分批加入EDCl，加完后逐渐恢复至室温，搅拌反应6‑48小时，萃取，干燥，抽滤，滤液旋干，即得到Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑ONB或Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑ONHS活化酯；(6)、Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑Lys(Cbz)‑OH的制备：取碱溶于水中，加入四氢呋喃(THF)及N_ε‑Cbz‑L‑赖氨酸溶解，再将步骤(5)中所得Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑ONB或Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑ONHS活化酯溶解在THF中，0℃条件下，滴入反应体系中，滴加完毕后，逐渐恢复至室温，搅拌反应4～24小时，加入1M HCl调节pH为3‑4，萃取，干燥，抽滤，滤液旋干，即得Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑Lys(Cbz)‑OH；(7)、Pal‑Lys‑Val‑Lys‑OH的制备：将步骤(6)中所得Pal‑Lys(Cbz)‑Val‑Lys(Cbz)‑OH溶解于甲醇中，加入含量为5％的湿Pd/C，氮气置换三次，氢气置换三次，最后保持氢气氛围，室温下搅拌反应10‑48小时，抽滤除去Pd/C，滤液旋干，乙醇重结晶，即得Pal‑Lys‑Val‑Lys‑OH。