[发明专利]一种利格列汀的工业化制备方法

摘要

本发明属于药品技术领域，具体涉及一种利格列汀的工业化制备方法。该方法是通过将N,N‑二甲基乙酰胺放入反应釜中，然后依次加入8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3‑甲基黄嘌呤，2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉，无水碳酸钠，无水碳酸钾，甲基叔丁基醚，经过升温、降温、搅拌，过滤，HPLC监测等过程先后制得中间体I、II，最终获得利格列汀。本发明提供的利格列汀的工业化制备方法简单，中间体纯度高，环境污染性低，且成本低，达到了工业化药用级产品的要求。

主权项

1.一种利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/nS1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，无水碳酸钠，搅拌均匀，然后加热升温至90～110℃，保温反应3～5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；/nS2、将步骤S1所得混合物I冷却至20～28℃，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用水淋洗，收集滤饼，然后加入甲苯回流溶解，同时加入乙酸异丙酯，降温至10～20℃，析晶搅拌0.8～1.5h，抽滤，干燥，得中间体I；/nS3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，无水碳酸钾，加热升温至50℃～70℃，保温搅拌反应4～6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ；/nS4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II，于23～28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中，搅拌反应1～3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加碳酸钠，调节pH至9～10，静置分层，收集有机层，滴加乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入碳酸钠，调节至pH至9～10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；/nS5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇，开启搅拌，加热回流至固体完全后，加入活性炭，趁热过滤，然后降温至0～10℃，滴加甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。/n