[发明专利]制备左乙拉西坦的方法

摘要

本发明涉及制备左乙拉西坦的方法，其包括如下步骤：使氨基丁酸在低级醇和氯化亚砜反应得到中间体I；加入氨水继续反应，加入盐酸调节pH至约3使成盐，得成盐的中间体II精制品；使中间体II在催化剂和二氯甲烷中在KOH存在下反应，接着添加4‑氯丁酰氯继续反应；加水使水解后用稀盐酸调节至弱碱性，结晶后得到左乙拉西坦粗品；在乙酸乙酯中脱色并结晶，得到左乙拉西坦的精制品。本发明还涉及由此制得的左乙拉西坦，以及它们的制药用途，例如可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

主权项

1.制备左乙拉西坦的方法，其包括如下步骤：/n(1)在反应瓶中使(S)-2-氨基丁酸0.5mol悬浮在10～15当量低级醇中，在温度20～30℃条件下滴加反应溶剂氯化亚砜1～1.5当量，滴加完毕后，缓慢升温至40～50℃，保温搅拌4h使反应完毕后，40～50℃减压浓缩以蒸除溶剂，待产物粘稠后加入2当量反应溶剂，搅拌降温至-5～5℃，形成悬浮液；/n(2)往上一步骤所得悬浮液的反应瓶中缓慢加入6～10当量冷(0℃)氨水，搅拌使反应5～7h，升温至15～25℃并继续搅拌3～4h使反应完毕，加入0.2当量乙醇，85℃减压蒸馏出氨水至产物大量析出，然后加入6当量甲醇，搅拌加热至回流，加入盐酸调节pH至3.0～3.5，继续加热使物料澄清，保温搅拌2～3h使成盐，再减压蒸馏除去甲醇，至大量白色产物析出时，加入1.5当量乙酸乙酯(或石油醚、甲苯、异丙基醚)，50℃搅拌2h，离心，固体产物用乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼于60～80℃减压烘干，得成盐的中间体II精制品；/n(3)在反应瓶中依次加入0.5mol中间体II、0.02～0.1当量催化剂、20当量二氯甲烷，使用循环降温液冷却至-10℃；快速搅拌下慢慢加入3当量KOH，再自然升温至20～30℃，搅拌反应45～60min；再次冷却至-5℃以下，慢慢滴加由1～1.2当量4-氯丁酰氯和3.5当量二氯甲烷配制的混合溶液，加完后继续于0±5℃搅拌2～3小时；继续冷却至-15～-10℃，慢慢加入1当量KOH，加毕后于0±5℃反应2～3h使反应完毕，使用过滤器将反应液快速过滤，用0.5当量二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液；/n(4)向洗滤液中加入0.5当量纯化水，搅拌水解30～60min，用稀盐酸调节至pH7～9的弱碱性，静置分层，分液得有机层；水层加二氯甲烷萃取；将萃取液二氯甲烷与分液所得二氯甲烷合并，加无水硫酸钠干燥，然后用过滤器过滤，用二氯甲烷充分洗涤滤渣，合并洗滤液(即滤液和洗液的混合液)，加入2倍重量的丙酮，50℃搅拌析晶1h，冷却至-10℃，接着搅拌结晶2～3h，抽滤，用冷(-10℃)乙酸乙酯洗涤结晶产物，得到左乙拉西坦粗品；/n(5)将左乙拉西坦粗品加至反应瓶中，加入3倍重量乙酸乙酯，加热回流至澄清，加入0.5～1w/v％药用炭，回流搅拌脱色0.5～1h，趁热过滤，滤液于40～50℃减压浓缩至大量白色固体析出，然后冷却至-10℃，搅拌结晶2～3h，离心收集结晶产物，于45～50℃烘干，得左乙拉西坦的精制品。/n