[发明专利]山梨糖偶酰的制备方法及其中间体

摘要

分子式为的手性山梨糖偶酰中间体，其中R为氢或苄氧基羰基，Y为羟基或氨基，其制备及转化为山梨糖偶酰的方法。

主权项

1.山梨糖偶酰的制备方法，它包括下述步骤：(a)将外消旋6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-羧酸与至少1/2摩尔量的1-(-)-α-甲基苄基胺，在低链烷醇-烃溶剂的混合物中进行化合，并用1-(-)-a-甲基苄基胺回收晶状的S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)笨并二氢吡喃-4-羧酸盐。(b)用酸分解所说的晶状盐，并且回收S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-羧酸，(c)将所述的S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-羧酸催化氢解以产生S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸，以及(d)在至少一摩尔当量酸的存在下，并且在反应的惰性溶剂中，将至少一摩尔当量的碱金属氰酸盐来处理S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸，以得到所述的山梨糖偶酰，或者(c′)将所述的S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-羧酸转化成S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，以及(d′)在无水的，反应惰性的有机溶剂中，用大约1当量的强碱处理S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，以得到山梨糖偶酰。或者(d″)将S-6-氟-4-(苄氧基甲酰氨基)苯并二氢吡喃-4-甲酰胺氢解，以得到S-6-氟-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，然后在无水的、反应呈惰性的有机溶剂中。将S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺与至少1当量的下式化合物进行反应。式中X和Y均为1-咪唑基或X和Y分别为氯、三氯甲氧基、(C1～C5)烷氧基、苯氧基或苄氧基，当X和Y之一或两者均不为氯时，因大约1当量的强碱，以及当X或Y或两者均为氯时，用足量的碱中和产生的HCl，以得到山梨糖偶酰。分子式为的S-6-氟螺旋〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮，又名S-2，3-二氢-6-氟螺旋〔4氢-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮(美国名称：山梨糖偶酰)，是一种高效的醛糖还原酶抑制剂，它在有效地控制糖尿病的慢性并发症方面，具有特殊的价值，(Sarges，美国专利№4,130,714)本发明涉及的是如下式的手性化合物其中R是氢，或苄氧基羰基，Y是羟基或氨基，它们可用作合成山梨糖偶酰的中间体；本发明还涉及用于制备这些中间体的方法；以及把中间体转化为山梨糖偶酰的方法。在此之前，山梨糖偶酰是在大量溶剂中，用剧毒二甲氧基马钱子碱作为拆解试剂，通过拆开如下式的相应的外消旋6-氟螺旋〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮制备(Sarges，美国专利4,130,714)，或用(-)-3-氨基甲基派烷，或(+)-3-氨基甲基派烷，或(-)-2-氨基-2-降蒎烷/奎宁混合物作拆解试剂来制备(Sysko，欧洲专利申请公布№109,231)。另外，山梨糖偶酰也可通过别种合成法制备，所要求的手性在合成过程中得到(Sarges，美国专利4,286,098)。我们最近的美国专利4,435,578描述了一种改进的制备山梨糖偶酰的方法：将如下式的脲基化合物