[其他]在十位以含有双键或三键的基团取代的新的甾体化合物的制备方法

摘要

本发明涉及下面式(I)所示的化合物的制备方法，式中R、R2，R6、R7、X和Y等的含义如说明书所述。该化合物用作抗醛固酮药物特别有效。

主权项

1、制备具有以下结构通式I的产物的方法：其中R代表：-或者氢原子-或者可能带取代基和最多含8个碳原子的烷基、烯烃基或炔烃基-或者可能带取代基的芳基或芳烷基-或者带保护基的羟基，可能被酯化的羧基，氨基，带保护基的胺基，单或双烷基氨基-或者卤原子-或者三烷基硅烷基R6和R7存在下列诸情况：有时R6和R7与相连碳一起形成环丙烷基；有时R6代表氢原子，R7代表R1，其中R1又代表以下基团：-或者氢原子-或者可能带取代基的、最多含6个碳原子的烷基、烯烃基或炔烃基-或者硫代乙酰基R2代表甲基或者乙基；X和Y存在下列诸情况：-有时X代表可能酰化或醚化了的羟基，而Y代表-CH2CH2CO2M基(其中M代表氢原子、碱金属原子或铵离子)，Y或者代表-CH2CH2CH2OH基-有时X和Y一起代表基团-有时X和Y一起代表，其中alk最多含8个碳原子-有时X和Y一起代表，或X代表羟基，Y代表，其中M的范围同上规定-有时X代表可能酰化或醚化了的羟基，而Y代表氢原子或R4基团，其中R4又代表以下基团：最多含6个碳原子的烷基、烯烃基或炔烃基1(2)和6(7)位的虚线表示在虚线连接碳之间可能存在双键，可以认为，当R6和R7与其连接碳一起形成环丙烷基时，6(7)位不可能存在双键，10位取代基中的虚线表示在虚线相连碳之间可能存在叁键；6位和7位的波形线表示取代基R6和R7可能以α或β两种构型任一种存在，可以理解，当R6和R7各自代表氢原子时，R不可能代表氢原；R2代表甲基，X代表羟基或乙酰氧基，Y代表氢原子，1(2)位和6(7)位的虚线不代表双键，10位取代基中的虚线表示存在参键的位置，这些特征为具有结构式Ⅱ的产物所有：其中R′代表R(此处R的含义同权项1所述)或代表所含的反应性功能团被保护了的R取代基，R2的含义亦同权项1所述，k代表酮基的保护基，化合物Ⅱ按以下几种方法处理：Ⅰ.首先在强碱存在下与三甲基卤化锍反应，再用乙腈的金属衍生物处理，最后用碱和酸先后处理；或者首先将化合物Ⅱ与具有下述结构的试剂反应：其中AlK代表含1～4个碳原子的烷基，反应时应有强碱存在，然后再用酸处理，以便得到具有下列结构式IA的产物：Ⅱ.化合物Ⅱ用分子式为XMg-CH2CH2CH2OB的试剂处理，式中X代表卤原子，B代表羟基的保护基或者代表烷氧基镁，以便经酸处理后得到结构式为I′A的产物：产物I′A在碱存在下，用磺酰卤化合物处理，以便得到结构式为Ⅱ″A的产物：Ⅲ.化合物Ⅱ先经过原剂处理后，再经酸处理，以便得到结构式为I3A的产物：Ⅳ.将化合物Ⅱ先用有机金属化合物R4MgX或(R4)2CuLi(X代表卤原子)处理，再用酸处理，以便得到结构式为I4A的产物：Ⅴ.将化合物Ⅱ首先在强碱存在下与三甲基卤化锍反应，再在酸存在下用分子式为H2N-AlK的伯胺处理(此处AlK亦如前规定范围)，再用氯甲酸烷基酯处理，最后用强碱和酸依次处理，以便得到结构式为I5A的产物：Ⅵ.将化合物Ⅱ首先在强碱存在下与三甲基卤化反应，再在正丁基锂存在下，用叔丁基甲基亚砜处理，以便得到下列结构式的产物：产物系硫原子平面两种非对映异构体的混合物；如果需要，可以分离这两种非对映异构体；将这种混合物，或者分离的任一种立体异构体，用酸处理，以便得到下列结构式的产物：产物系两种非对映异构体的混合物或其中的一种异构体；如果需要，可以将混合物中的二者分离；这两种形式的产物都可以与N-氯代或N-溴代丁二酰亚胺作用，以便得到下列结构式I6A的产物：如果需要，将结构式为IA，I′A，I″A，I3A，I4A，I5A和I6A的产物，在酸存在下用原甲酸烷基酯处理，然后用脱氢剂处理，以便得到具有结构式，IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B和I6B的产物：如果需要，将产物IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B和I6B用下列方法处理：-或者在铜盐存在下用有机镁化合物R1MgX′处理，式中R1的范围同前所述，X′代表卤原子-或者与有机金属化合物(R1)2CuLi反应，再用酸处理，以便得到结构式为IC，I′C，I″C，I3C，I4C，I5C和I6C的产物：此处所有产物均系7α和7β两种异构体的混合物；如果需要，混合物可以被分离；此外，如果需要，7β构型的产物经脱氢反应试剂的作用，生成相应的Δ6(7)产物-或者将结构式为IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B和I6B的产物，在强碱存在下，与试剂三甲基碘化锍或三甲基碘化氧化锍进行反应，以便得到结构式为ID，I′D，I″D，I3D，I4D，I5D和I6D的产物：产物形式系6α，7α和6β，7β两种异构体的混合物；如果需要，所有异构体都可以分开；如果需要，将产物IA，I′A，I″A，I3A，I4A，I5A，I6A，IB，I′B，I″B，I3B，I4B，I5B，I6B，IC，I′C，I″C，I3C，I4C，I5C，I6C，ID，I′D，I″D，I3D，I4D，I5D，I6D用脱氢反应试剂或用能使这些分子在1(2)位脱氢的微生物处理，以便得到相应的在1(2)位含双键产物；如果需要，将结构式为IA，IB，IC和ID的产物，以及它们在1(2)位有双键的相应产物，用碱性氢氧化物或氨水处理，以便得到下列相应产物，其中X代表羟基，Y代表-CH2CH2CO2M′(M′代表碱金属原子或铵离子)；如果需要，将这些产物用酸处理，以便得到X代表羟基，Y代表-CH2CH2CO2H的产物；对于10位取代基中R为羟烷基的产物，需要时可在三苯膦存在下用四溴化碳或四氯化碳处理，以便得到相应的溴代或氯代衍生物；对于10位取代基中含有叁键的产物，需要时可经选择性氢化，得到10位取代基中含有双键的产物；对于10位取代基中含有乙炔基的产物，如果需要，可用卤代丁二酰亚胺处理，便可得到10位取代基含有-C≡C-卤素的产物；对于17α位为氢原子、R4或-CH2CH2CH2OH基团的产物，如果需要，其17β位的羟基可被酰化或醚化。