[发明专利]椭圆玫瑰树碱衍生物的生产方法

摘要

一类椭圆玫瑰树碱衍生物的生产方法，其通式如下式中N①—R2键为糖苷键。此类椭圆玫瑰树碱衍生物具有强的抗新生物或抗肿瘤活性，因此在医药上可作为有效的抗新生物剂或抗肿瘤剂。

主权项

1、一种生产具有通式(Ⅰ)的椭圆玫瑰树碱衍生物[式中R1代表氢原子、羟基、1-4碳的烷氧基或2-7碳的酰氧基；R2代表丁、戊或已醛糖基、2-、6-脱氧已醛糖基或2-、5-脱氧戊醛糖基、有2-4碳取代酰基连接于氮原子上的N-酰基氨基丁、戊或已醛糖基、已糖醛酸酰胺基、已糖醛酸基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化丁、戊或已醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化2-、6-脱氧已醛糖基或2-、5-脱氧戊醛糖基、有2-4碳酰基取代氨基和有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化N-酰基氨基丁、戊或已醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已糖醛酸酰胺基、有2-4碳烷基酰基或7-8碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已糖醛酸基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已糖醛酸酯基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化丁、戊或已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化2-、6-脱氧已醛糖基或2-、5-脱氧戊醛糖基、有2-4碳酰基取代氨基和有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化N-酰基氨基丁、戊或已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸酰胺基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸酯基；R3代表氢原子、有1-5碳原子的直链、支链、环或环链烷基；X代表药物学上使用的无机或有机酸阴离子；通式(Ⅰ)中N-R2的连结键为椭圆玫瑰树碱2位氮原子与1位糖碳原子之间的糖苷键]的方法，其特征在于这种方法包括：(i)将具有通式(Ⅱ)的椭圆玫瑰树碱、9-羟基椭圆玫瑰树碱、9-烷氧基椭圆玫瑰树碱或酰氧基椭圆玫瑰树碱[式中R1和R3的定义如上]与具有通式(Ⅲ)的醛糖衍生物[式中R4代表有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化丁醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化戊醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化2-脱氧戊醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化2-脱氧已醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化5-脱氧戊醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化6-脱氧已醛糖基、有2-4碳酰基取代的氨基和有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化N-酰基氨基已醛糖基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已糖醛酸酰胺基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已糖醛酸基、有2-4碳烷基酰基或7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化已糖醛酸低级烷基酯基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化丁醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化戊醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化2-脱氧戊醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化2-脱氧已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化5-脱氧戊醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化6-脱氧已醛糖基、有2-4碳酰基取代的氨基和有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化N-酰基氨基已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸酰胺基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸低级烷基酯基；Y代表卤原子]在有酸接受剂或无酸接受剂的存在下，在有机溶剂中加热反应，生成具有通式(Ⅰa)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R1、R3、R4和Y的定义如上；通式(Ⅰa)中N-R4的连接键代表椭圆玫瑰树碱2位氮原子和1位糖碳原子之间的糖苷键]；或(ii)将具有通式(Ⅰa)的椭圆玫瑰树碱衍生物进行离子交换，生成具有通式(Ⅰb)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R1、R3和R4的定义如上；Z为药物学上使用的无机酸或有机酸阴离子]；或(iii)将具有通式(Ⅰb)的椭圆玫瑰树碱衍生物进一步水解，生成椭圆玫瑰树碱衍生物(Ⅰc)：[式中R3和Z的定义如上；R5代表氢原子、羟基或1-4碳原子的烷氧基；R6代表丁醛糖基、戊醛糖基、已醛糖基、2-脱氧戊醛糖基、2-脱氧已醛糖基、5-脱氧戊醛糖基、6-脱氧已醛糖基、有2-4碳酰基取代的氨基的N-酰基氨基已醛糖基、已糖醛酸基、已糖醛酸酰胺基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化丁醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化戊醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化2-脱氧戊醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化2-脱氧已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化5-脱氧戊醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化6-脱氧已醛糖基、有2-4碳酰基取代的氨基和有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化N-酰基氨基已醛糖基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸酰胺基、有7-8碳芳基烷基取代糖羟基氢的芳基烷基化已糖醛酸基]；或(iv)将具有通式(Ⅰa)的椭圆玫瑰树碱衍生物进一步水解，生成具有通式(Ⅰd)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R3、R5、R6和Y的定义同上]；(v)将具有通式(Ⅰd)的椭圆玫瑰树碱衍生物进行离子交换，生成具有通式(Ⅰc)的椭圆玫瑰树碱；或(vi)用脱烷基化试剂将具有通式(Ⅰb)的椭圆玫瑰树碱衍生物脱烷基化，生成具有通式(Ⅰe)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R3、和Z定义如上；R7代表氢原子、羟基或2-7碳原子的酰氧基；R8代表丁醛糖基、戊醛糖基、己醛糖基、2-脱氧戊醛糖基、2-脱氧己醛糖基、5-脱氢戊醛糖基、6-脱氧己醛糖基、有2-4碳酰基取代的氨基的N-酰基氨基己醛糖基、己糖醛酸基、己糖醛酸酰胺基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化丁醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基烷基取代糖羟基氢的酰基化戊醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化己醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化2-脱氧戊醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化2-脱氧己醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化5-脱氧戊醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化6-脱氧己醛糖基、有2-4碳酰基取代的氨基和有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的N-酰基氨基己醛糖基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化己糖醛酸酰胺基、有2-4碳烷基酰基或有7-9碳芳基酰基取代糖羟基氢的酰基化己糖醛酸基]；或(vii)进一步水解具有通式(Ⅰe)的椭圆玫瑰树碱衍生物，生成具有通式(Ⅰf)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R3和Z定义如上；R9代表氢原子或羟基；R10代表丁醛糖基、戊醛糖基、己醛糖基、2-脱氧戊醛糖基、2-脱氧己醛糖基、5-脱氧戊醛糖基、6-脱氧己醛糖基、有2-4碳酰基取代氨基的N-酰基氨基己醛糖基、己糖醛酸基、己糖醛酸酰胺基]；(viii)用脱烷基化试剂进一步处理具有通式(Ⅰa)的椭圆玫瑰树碱衍生物，生成具有通式(Ⅰg)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R3、R7、R8和Y的定义如上]；(ix)进一步水解具有通式(Ⅰg)的椭圆玫瑰树碱衍生物，生成具有通式(Ⅰh)的椭圆玫瑰树碱衍生物：[式中R3、R9、R10和Y的定义如上]；或(x)将具有通式(Ⅰh)的椭圆玫瑰树碱衍生物进一步离子交换，生成具有通式(Ⅰf)的椭圆玫瑰树碱衍生物；或(xi)将具有通式(Ⅰe)的椭圆玫瑰树碱衍生物进一步脱烷基化，生成具有通式(Ⅰf)的椭圆玫瑰树碱衍生物；或(xii)将具有通式(Ⅰd)的椭圆玫瑰树碱衍生物进一步脱烷基化，生成具有通式(Ⅰh)的椭圆玫瑰树碱衍生物。