[其他]三环吡啶衍生物的制备及其应用

摘要

通式为I的新型化合物以及具有一个或多个碱性取代基的通式为I的化合物同药用酸形成的加成盐类，具有有用的药理性质。它们尤其有显著的肌肉松弛、镇静-催眠、抗惊厥和/或抗焦虑作用，而且毒性很低。本发明包括了这些化合物的各种制备方法和由它们制成药物剂型的配制方法。通式I中各个取代基团的含义，本说明书中已给出。

主权项

1、通式为I的化合物以及具有1个或多个碱性取代基的通式I化合物的药用酸加成盐的制备方法，式中Q1和氮原子一起代表化学式为N-CH2CH2-(a)，N-CH2CH2CH2-(b)，N-CH=CH-(c)，N-CH2-CH=CH-(d)，N-CH2-S(O)p-(e)，N-CH2CH2-S(O)p-(f)或N-CH=CH-S(O)p-(g)，P代表数字0，1或2，Ra代表苯基，吡啶基或噻吩基这些基团由卤素、三氟甲基、硝基、低级烷基或低级烷氧基作任一取代，Rb和Rc各自代表氢、卤素、三氟甲基、低烷基、低烷氧基或硝基，而虚线代表任选的键，或者Rb和Rc与由α标记的碳原子一起代表基团Ca-S-CH=CH-(h)，Ca-CH=CH-S-(i)或Ca-CH=CH=CH-(j)，而这些基团由卤素、三氟甲基、低烷基、低烷氧基、硝基、氨基或一或二(低烷基)氨基作任一取代，而虚线代表另一键，Rd代表化学式为-(A1)m-(CO)n-(Q2A2)q-R1的基团，m，n和q各代表数字0或1，A1代表低亚烷基，A2代表低亚烷基，一个直接连键或基团-CO-，Q2代表氧原子或基团-NR2-，R1代表氢、羟基、氰基、硝基、卤素、低烷氧基、低烷基、低烷氧羰基、芳基、化学式为-NR3R4的基团或者五元饱和的，部分不饱和的或芳香的杂环，该杂环经碳原子连接，被一个或两个低烷基作任一取代，并被(C3-6)环烷基、羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低羟基烷基、低烷氧烷基、低烷酰氧烷基、低烷氧羰基、低烷酰基、氨基甲酰基、一或二(低烷基)氨基甲酰基，氧代或烷撑二氧基，R2代表氢、低烷基或芳基，R3和R4各代表氢、低烷基、低烷氧烷基、低二烷氧烷基、低烷撑二氧烷基、低氰基烷基、低卤烷基、低羟烷基、低二羟烷基、低烷酰基、低烷氧羰基或(C3-7)-环烷基，该环烷被羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低羟烷基、低烷氧烷基、低烷酰氧烷基、氧代、氨基甲酰基、一或二(低烷基)氨基甲酰基作任一取代或低烷撑二氧基作任一取代，或者R3和R4与氮一起代表一个3-7元饱和氮杂环，该氮杂环被一个或两个低烷基作任一取代和被一个或两个羟基、低烷氧基、低烷酰氧基、低羟烷基、低烷氧烷基、低烷酰氧烷基、低烷氧羰基、低烷酰基、氨基甲酰基、一或二(低烷基)氨基甲酰基、氧代或低烷撑二氧基作任一取代，该氮杂环可以含有作为环成员的氧或硫原子或NR5基团，R5代表氢、低烷基、低羟烷基、低烷氧烷基、低烷酰氧烷基、低烷酰基、低烷氧羰基、氨基甲酰基或者一或二[低烷基]氨基甲酰基，但前提条件是当q为l和A2为-CO-基团时n为0，当q为0和n为l或q为l和A2为-CO-基团时R1不能代表氰基、硝基、卤素或低烷氧羰基，以及当q为l和A2为直接连键时R1不能代表羟基、氰基、硝基、卤素、低烷氧羰基、低烷氧基和-NR3R4基团，该方法的特征是：a)通式为Ⅱ的化合物在升温下与通式Ⅲ或Ⅳ的化合物反应HC≡C-Rd′ⅢH2C=CH-Rd′其中Q1，Ra，Rb，Rc和虚线的含义上面巳给出，Rd′代表氰基、硝基或化学式为-CO-(Q2A2)q-R1的基团，其中q，A2，Q2和R1的含义上面己给出，或者，通式Ⅱ的化合物与苯基乙烯基亚砜反应，如果需要的话，以强碱处理得到的环状加成物，或b)通式为Ⅴ的化合物与通式为Ⅵ的化合物反应，ROOC-C(Ra)=CHR′V其中R代表低烷基，R′代表氢或低烷氧基，Ra，Q1，Rb，Rc，Rd和虚线的含义与上面相同，当R′为氢时在升温下反应，当R′为低烷氧基时在强碱存在下反应，当R′为氢时所得环缩合产物脱氢，或c)水解含有酯化羧基的通式Ⅰ的化合物，或d)通式为Ⅰa的羧酸与通式为Ⅶ的醇发生酯化反应，其中A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m，R1和虚线的含义与上相同，A21代表低亚烷基或一个直接连键，或e)通式为Ⅰa的羧酸或通式为Ⅷa的羧酸或其活性衍生物分别与通式Ⅸ或Ⅹ的胺或者与氨或一或二(低烷基)胺反应转化为相应的酰胺，HNR2-A21-R1ⅨHNR3R4Ⅹ其中A22代表低亚烷基或-CO-基团，R31和R41与氮原子一起代表3-7元饱和氮杂环，该氮杂环可被一个或两个低烷基作任一取代和取代有羧基并可含有作为环成员的氧或硫原子或基团，A1，Q1，Q2，Ra，Rb，Rc，R5，m，n，q和虚线的含义与上相同，A21，R1，R2，R3和R4的含义与上相同，或f)通式为Ib′的化合物在碱存在下与通式Ⅺ的化合物反应，其中A1，A21，R1，Q1，Ra，Rb，Rc，m和虚线的含义与上相同，X代表一个离去基团，或含游离羟基的通式I的化合物与通式为R-X(Ⅻ)的化合物反应，其中R代表低烷基，X含义与上相同，或g)通式为Ib的化合物在酸结合剂的存在下与通式为ⅩⅢ的羧酸的反应活性衍生物反应，其中A1，Q1，Q2，Ra，Rb，Rc，m，R1和虚线的含义与上相同，或h)通式为Ic的化合物在还原剂存在下与上面通式Ⅸ或Ⅹ的胺反应，其中A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m和虚线的含义与上相同，或i)还原通式为Id的化合物或上面通式Ia的化合物或其反应活性衍生物，其中R11代表硝基、氰基或低烷氧羰基，A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m和虚线的含义与上相同，或j)氧化上面通式I′b的醇或通式Ie的醇，其中A1，A2，Q1，Q2，Ra，Rb，Rc，m，n，q和虚线的含义与上面相同，R32和R42与氮原子一起代表3-7元饱和氮杂环，该氮杂环上被一个或两个低烷基作任一取代和被羟基取代，并可含有作为环成员的氧或硫原子或基团，R5的含义如上所给，或k)通式为Ⅷb或ⅩⅣ的异氰酸酯分别与低碳醇或上面通式Ⅹ的胺或者与上面通式Ib的化合物反应，其中A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m，和虚线的含义与上面相同，R33代表氢，低烷基或(C3-7)环烷基，或L)通式为Ⅷc的化合物与低烷基卤化镁反应其中X1代表卤原子，A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m和虚线的含义与上面相同，或m)通式为ⅩⅤa或ⅩⅤb的化合物在碱存在下脱卤化氢，其中Ra，Rb，Rc，Rd，P，X1和虚线的含义与上面相同，或n)S-氧化通式为Ⅰf的化合物，其中Q3代表-CH2-，-CH2-CH2-或-CH=CH-基团，S代表数字0或1，Ra，Rb，Rc，Rd和虚线的含义与上面相同，或o)加热通式为Ⅰg的化合物，其中Ra，Rb，Rc，Rd和虚线的含义与上面相同，或p)卤化通式为Ih的化合物的噻吩环，其中Q4代表上面所给的(h)或(i)基团，Q1，Ra和Rd的含义与上面相同，或q)上面所给通式Ⅷc的化合物，在碱存在下与通式ⅩⅥ，ⅩⅦ或ⅩⅢ的化合物反应，并环化所得的产物，HYN=C(NH2)-R″ⅩⅥ，H2N-CHR″-CHR″′-Y′HⅩⅦH2N-NH-C(R″)=Y″ⅩⅧ其中Y代表氧原子或-NR″′-，Y′代表氧原子或-NH-，Y″代表氧或硫原子，R″和R′″各代表氢或低烷基，或r)通式为Ⅷd的化合物与低碳醇反应；其中A′代表C1-6亚烷基，Q1，Ra，Rb，Rc，m和虚线的含义与上面相同，或s)m为o的上面通式Ia的羧酸脱羧，或t)卤化Rd为氢的通式Ⅰ化合物的吡啶酮环，或u)裂解通式为Ⅷe的化合物中的缩醛基，其中R7和R8各代表低烷基或R7和R8一起代表低亚烷基，Q1，Ra，Rb，Rc，和虚线的含义与上面相同或v)氧化Q1与氮原子一起代表的通式I的化合物，或W)通式为Ⅷf的化合物与上面通式为X的胺反应其中X2代表苯氧基，A1，Q1，Ra，Rb，Rc，m和虚线的含义与上面相同，或X)如果需要的话，将所得有碱性取代基的通式为I的化合物转化为药用酸加成盐。