[发明专利]新型苯并唑基及苯并噻唑基胺类衍生物的制备方法及其应用

摘要

本文叙述了新的，具有抗缺氧特性的苯并噁唑基和苯并噻唑基胺类衍生物的制备方法，该类化合物可用于治疗缺氧症。

主权项

1、制备具有式(Ⅰ)化合物及其药学上可以接受的酸加成盐或它们在立体化学上可能的异构体的方法，其中-A1=A2-A3=A4-为具有下式的二价基团-CH=CH-CH=CH-，其中的一个或二个氢原子可相互独立地被卤素、甲基、羟基或甲氧基取代；Z为氧或硫；n为零或整数1；R为氢、甲基、羟基或甲氧基；R1是氢，C1-6烷基或苯甲基；L为C1-12烷基，取代的C1-6烷基，其中所述取代基选自C3-6环烷基、吡啶基、吡啶氧基、芳基、苯并咪唑基、吲哚基、苯基取代的异噁唑基、3-氧代-1，2，4-三唑并[4，5-a]吡啶-2[3H]基、Ar-Y-基、R9O-基或如下式的基团：Y为O、S、NH、-CONH-、-CHCN、-CHOR10或-SO2；R9为氢、芳基C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基取代的苯基或C1-4烷氧基羰基取代的苯基；R10为氢或甲基；或者L是芳基C2-6链烯基、C3-6环烷基、芳氧基取代的C3-6环烷基、式(a)的基团：或式(b)的基团；其中R5为氢或C1-12烷基羰基；R6为氢或C1-4烷基；R7为芳基、R8-O基或R8-S基；B为式-CH2-或-O-的二价基；所说的R8为氢、芳基、2，3-二氢-1H-茚基、苯并二氧杂环戊基(benzodioxolyl)、(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环已-2-基)甲基、(2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基或被C2-6链烯氧基、C1-4烷基羰基氨基或C1-4烷基苯基羰基取代的苯基；其中的芳基是可以被多至三个的取代基所取代的苯基，取代基分别选自C1-6烷基、C1-4烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基、氨基和氨基羰基，其特征在于：a)在偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中或在如4-甲基-2-戊酮或2-丙酮之类的酮中用式的试剂将式(式中W为囟素、甲基磺酰氧基或4-甲苯基磺酰氧基)的哌啶化合物进行N-烷基化；b)在一种低级烷醇中用下式的羰基化合物(L′=C=O是式L-H中-CH2-基被氧化成羰基的化合物)通过催化加氢将式(Ⅲ)的哌啶进行还原性N-烷基化；d)在如甲苯之类的芳烃或如甲醇之类的低级烷醇或其溶剂混合物中用式的环氧乙烷化合物与式(Ⅲ)的哌啶反应，制备式的化合物，需要时在如甲苯之类的芳烃中用试剂[R5-a-W1代表烷酸(W1=OH)或其反应衍生物(其中W1是囟素或-O-C(=O)-R5-a)]将(Ⅰ-a-1)进行酰化，制备式化合物；(e)在如甲苯之类的芳烃或甲醇之类的低级烷醇或其混合溶剂中用式的环氧乙烷化合物与式(Ⅲ)的哌啶化合物反应制取式的化合物；需要时在如甲苯之类的芳烃或甲醇之类的低级烷醇或其混合溶剂中用前所限定的试剂R5-a-W1(Ⅶ)将(Ⅰ-a-3)进行酰化，制备式的化合物；i)在低级烷醇中用式R11-C2-6链烯基-H(ⅩⅧ)的链烯基衍生物与式(Ⅲ)的哌啶进行反应，制备下式的化合物：(式中R11代表C1-6烷基、C3-6环烷基、吡啶基、吡啶氧基、芳基、苯并咪唑基、吲哚基、苯基取代的异噁唑基、3-氧代-1，2，4-三唑[4，5-a]吡啶-2(3H)-基、式Ar-Y-基、式R9O-基和式(c)基；r为2-6的整数)。j)在如甲苯之类的芳烃中用式的氮丙啶与式(Ⅲ)的哌啶进行反应，制备如下式的化合物：权利要求1中的所有D均代表下式基团，需要时用先有技术中已知的功能基转移反应将化合物进行互相转化，如进一步需要，可用适合的酸处理将式(Ⅰ)化合物转变成有治疗活性的无毒性的酸加成盐，或相反，用碱将酸加成盐转变成为游离碱；和/或制备其化学立构异构体。