[其他]新的肽酶抑制剂的制备方法

摘要

本发明涉及肽酶底物的类似物。肽底物中含有易断裂的酰胺键的酰胺基团被活化了的亲电的酮组成部分所取代。这些肽底物的类似物能作为多种蛋白酶的专一的酶抑制剂。此抑制作用对多种疾病将会产生有用的生理效应。

主权项

1、制备下式的一种带有活化了的亲电的酮的肽酶抑制剂、其水合物及其可作药用的盐的方法：式中：R1可以是氢、选自K组的一个氨基保护基、一个α氨基酸或由一些结构单元α-氨基酸所组成的肽，每一个所述的α-氨基酸或肽可任意地带上选自K组的一个氨基保护基，R2是一个结构单元α-氨基酸的R基侧链，X是X1或X2，其中：X1是-CF3、-CF2H、CO2R3或-CONHR3，R3是氢、C1-C4直链或支链烷基、苯基、苄基、环已基或环已甲基，R4是一个α-氨基酸结构单元的R基侧链，R5是一个α-氨基酸结构单元或肽结构单元，或者被削去，Y是-NHR3或-OR3，所述的结构单元α-氨基酸选自A、B、C、D、E、F、G、K和J组，各组的成员是：组A：LYS和Arg，B：Glu和Asp，C：Ser、Thr、Gln、Asn、Cys和His，D：Pro、Ind，E：Ala、Leu、Ile、Val、n-val、Met和n-Leu以及它们的N-甲基衍生物，F：Phe、Tyr和Trp、Nal(1)和它们的N-甲基衍生物，G：Gly、Sar，J：φ当然代表苯基K：乙酰(Ac)、丁二酰(Suc)、苯甲酰(Bz)、叔丁氧羰基(Boc)、苯甲氧羰基(CBZ)、甲苯磺酰(Ts)、1-二甲基萘-5-磺酰(丹酰，DNS)、异戊酰(Iva)、甲氧丁二酰(MeOSuc)、1-金刚烷磺酰(AdSO2)、1-金刚烷乙酰(AdAc)、2-羧苯甲酰(2-CBZ)和一些其它的末端氨基保护基，它们的功能和上述基团的相同，该方法包括：(1)制备式为(A)的化合物及其水合物的方法，包括氧化式为(B)的化合物的Swern氧化反应，其中X1是CF2H或CF3，R1和R2的定义同上所述，以及随意地去掉任何保护基团，或(2)制备式为(C1和C2)化合物及其水合物的方法，包括氧化式为的化合物的Swern氧化反应，其中R3的定义同上所述，R′3是R3，但不是R3的定义中的H，R1和R2的定义同上所述，以及随意地除去任何保护基团，或(3)制备式为的化合物的方法，包括用碱处理式为的化合物，其中R1、R2和R′3如(2)中所定义，或(4)制备式为的化合物的方法，包括根据标准的连结步骤使R3NH2与式为的化合物相连结，其中R1、R2和R3如(2)中所定义，以及随意地除去任何保护基团，或(5)制备式为的化合物的方法，包括根据标准的肽化学步骤使R5Y与式为的化合物相连结，以及随意地除去任何保护基团，其中R1、R2、R5Y的定义同上所述，或(6)制备式为的化合物的方法，它包括氧化式为的化合物的Swern氧化反应，以及随意地除去任何保护基团，其中R1、R2和R5Y的定义同上所述，或的化合物的方法，它包括氧化式为的化合物的Swern氧化反应，其中R1、R2、R4和R5Y的定义同上所述，以及随意地除去任何保护基团，或(8)制备式为的化合物的方法，它包括氧化式为的化合物的Swern氧化反应，以及随意地除去任何保护基团，其中R2、R4和R5Y的定义同上所述，R6是苯基、苄基或其它等效的官能基团，或(9)制备式为的化合物的方法，包括使R5Y与式为的化合物相连结，以及随意除去任何保护基团，其中R2、R4、R5Y和R6如(8)中所定义，或(10)制备式为的化合物的方法，它包括根据Swern氧化条件或采用重铬酸吡啶鎓氧化式为的化合物的氧化反应，以及随意地除去任何保护基团，其中R1、R2和R′5如(9)中所定义。