[其他]碳代青霉烯的生产方法

摘要

公开了一种生产卡巴派尼姆(碳代青霉烯)抗菌衍生物的更有效的新方法，所说的衍生物具有通式为(Ⅰ)的2-取代基，通式中A代表直链或支链C1-C6亚烷基，R5代表任意取代的脂族、环脂族、环脂族-脂族、芳族、芳脂族、杂芳族、杂芳脂族、杂环或杂环-脂族原子团；而且(Ⅱ)代表一个由一个环碳原子将其连接到亚烷基A上并且被取代基R5季胺化的含氮芳杂环。

主权项

1、一种制备具有下列结构式化合物或其药物可接受盐的方法其中R8是氢R1选自：氢，或者下列取代或未取代的基团：具有1-10个碳原子的烷基、链烯基或炔基，环烷基和环烷基烷基，在所说的环烷基环上有3-6个碳原子而且在烷基部分有1-6个碳原子，苯基，芳烷基、芳链烯基和芳炔基，其中芳基部分是苯基而且脂族部分有1-6个碳原子，杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中上述提到杂环部分的一个或几个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子而且与所说杂环部分相连的烷基部分有1-6个碳原子，其中与上面提到的原子团有关的一或多个取代基各自独立地选自下列基团组：被氨基、卤、羟基或羧基任意取代的C1-C6烷基，卤，-OR3-NR3R4-CO2R3=0-SR3-CN-N3-OSO3R3-OP(O)(OR3)(OR4)-NR3CO2R4-NO2其中与上面提到的取代基有关的基团：R3和R4独立地选自：氢，具有1-10个碳原子的烷基、链烯基和炔基，环烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，在所说的环烷基环上有3-6个碳原子而且在烷基部分有1-6个碳原子；苯基，芳烷基、芳链烯基和芳炔基，其中所说的芳基部分是苯基而且脂族部分有1-6个碳原子，以及杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中上面提到杂环部分的一个或几个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子而且与所说杂环部分相连的烷基部分有1-6个碳原子，或者所选的R3和R4与R3和R4中至少一个相连的氮可以形成一个含氮的五元或六元杂环，R9除了不能为氢外，与R3定义相同，或者其中所选的R1和R8共同代表被羟基取代或未取代的C2-C10亚烷基(alkylidene)，R5选自下列取代或未取代的基团组：1-10个碳原子的烷基、链烯基和炔基，环烷基和环烷基烷基，在所说的环烷基环上有3-6个碳原子而且在烷基部分有1-6个碳原子，苯基，芳烷基、芳链烯基和芳炔基，其中芳基部分是苯基而且脂族部分有1-6个碳原子，杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中上面提到杂环部分的一个或几个杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子而且与所说杂环部分相连的烷基部分有1-6个碳原子，其中上面提到的R5原子团被独立选自下列基团组的1-3个取代基任意取代：被氨基、氟、氯、羧基、羟基或氨基甲酰基任意取代的C1-C6烷基，氟、氯或溴，-OR3-OCO2R3-OCOR3-OCONR3R4=0-NR3R4R3CONR4--NR3CO2R4-NR3CONR3R4-SR3-SO3R3-CO2R3-CONR3R4-CN或者被1-3个氟、氯、溴·C1-C6烷基、-OR3、-NR3R4、-SO3R3、-CO2R3或-CONR3R4任意取代的苯基，其中在这种R5取代基中的R3、R4和R9定义如上，或者可以把R5连到环的另一点上，以便形成一个稠合杂环或稠合芳杂环，所说的环可以含有选自O、S和N中的额外杂原子，R15选自氢或下列取代或未取代的基团组：1-10个碳原子的烷基、链烯基和炔基，环烷基，环烷基烷基和烷基环烷基，其中所说的环烷基环有3-6个碳原子而且烷基部分有1-6个碳原子，有3-6个碳原子的螺环烷基，苯基，芳烷基、芳链烯基和芳炔基，其中所说芳基部分是苯基而且脂族部分有1-6个碳原子，杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中上面所说杂环部分的一个或几个杂原子选自1-4个氧、氮和硫原子而且与所说杂环部分相连的烷基部分有1-6个碳原子，其中与上面提到的原子团有关的取代基选自下列基团组：氨基，一、二和三烷基胺基，羟基，烷氧基，巯基，烷基硫代，苯硫代，氨磺酰基，脒基，胍基，硝基，氯，溴，氟，氰基和羧基，而且上面提到取代基的烷基部分有1-6个碳原子，A是直链或支链C1-C6亚烷基(alkylene)R2是氢、一个荷电阴离子或能容易除去的普通羧基保护基，如果R2是氢或一个保护基，则还存在一个抗衡离子，而且代表一个取代或未取代的单、双或多环芳杂环原子团，在所说的环上至少含有一个氮，所说的环通过某个环碳原子被连接到A上而且一个环氮原子被基团R5季胺化，所说的方法包括在惰性溶剂中和碱存在下，使Ⅳ式中间产物与Ⅶ式硫醇化合物反应，以生产Ⅰ′式卡巴哌尼姆(碳代青霉烯)产物，必要时，除去羧基保护基R2′，以便得到Ⅰ式相应的解封闭化合物或其药物可接受的盐，其中Ⅳ式为：式中R1、R8和R15定义如上，R2是能够容易除去的普通羧基保护基，L是普通离去基团，Ⅶ式为：式中A和定义如上，是一个抗衡离子，式L′为：式中R1、R8、R15、R2、A、和X定义如上。