[其他]制备偕-二卤代-和四卤代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷的方法

摘要

偕-二卤代和偕-四卤代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物用作抗增生或抗肿瘤剂。

主权项

1、具有如下化学式的偕-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷衍生物及其药用盐的制备方法式中X和Y代表氢和囟素，但在二囟代衍生物时，两个囟素须在一个而且只在一个碳原子上，在四囟代衍生物的情况下，须是2，2，11，11-四囟取代物，该制备过程方法(1)于6，6-二囟代衍生物的情况下(a)甲烷磺酰氯与具有如下化学式的2，2-二囟代-1，4-丁二醇反应式中X′和Y′为氯和氟，从而生成相应的1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟丁烷；(b)该1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的2，2-二囟代-1，4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷，(c)该1，4-二邻苯二甲酰亚胺基-丁烷衍生物与肼共热，生成相应的2，2-二囟代-1，4-二氨基、丁烷；(d)用对-甲苯磺酰氯保护游离氨，生成相应的2，2-二囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰胺基-丁烷；(e)该4，9-二-对-甲苯磺酰胺基丁烷与两等当量3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的6，6-二囟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷；(f)该4，9-二氮杂-十二烷与肼共热，以除去保护基团邻苯二甲酰基，继之与含水的HBr共热，以除去保护基团对-甲苯磺酰基，分离出所需的6，6-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷；(2)在2，2-二囟代衍生物的情况下：(a)由上述步骤(1)(a)得到的1，4-双-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟代丁烷与二氮杂双环十一烯共热，生成相应的1-甲烷磺酰氧基-2，2-二囟代-3-丁烯；(b)该1-甲烷磺酰氧基衍生物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，再用肼解离掉生成的邻苯二甲酰基，生成相应的1-氨基-2，2-二囟代-3-丁烯；(c)用对-甲苯磺酰氯保护该1-氨基-2，2-二囱代-3-丁烯，生成相应的N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺，(d)经保护的衍生物用4-溴丁基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，得到相应的N-(4-邻苯二甲酰亚胺基-丁基)-N-(2，2-二囟代-3-丁烯基)-对-甲苯磺酰胺；(e)该对-甲苯磺酰胺衍生物与肼共热，生成相应的9-氨基-3，3-二囟代-5-对-甲苯磺酰基-5-氮杂-1-壬烯；(f)该9-氨基-5-氮杂-1-壬烯衍生物用对-甲苯磺酰氯保护，再将该经保护的衍生物用-3-溴丙基邻苯二甲酰亚胺进行烷基化，生成相应的3，3-二囟代-13-邻苯二甲酰亚胺基-5，10-二-对-甲苯磺酰基-5，10-二氮杂-1-，十三烯；(g)该1-十三烯的末端双键进行氧化，继之用甲硼烷-二甲硫复合物还原，生成相应的2，2-二囟代-12-邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二碳醇；(h)该十二碳醇与甲烷磺酰氯反应，生成相应的2，2-二囟代-1-甲烷磺酰氧基-12-邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷，后者与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的2，2-二囟代-1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷；(i)该1，12-二邻苯二甲酰亚胺基-十二烷在乙醇中与肼共热，除掉邻苯二甲酰保护基团，在与含水的HBr共热，除掉对-甲苯磺酰保护基团；由此分离出所希望的2，2-二囟代-1，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷；(3)在2，2，11，11-四囟代衍生物的情况下：(a)上述步骤(2)(c)得到两等当量的N-(2，2-二囟代-3-丁烯基-对-甲苯酰胺，用1等当量的1，4-二溴丁烷烷基化，生成相应的3，3，12，12-四囟代-5，10-二-对-甲苯磺酰基-5，10-二氮杂-1，13-十四碳二烯；(b)该1，13-十四碳二烯的末端双键用KMnO4氧化，继之用甲硼烷-二甲硫复合物还原，生成相应的2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-1-12-十二碳二醇；(c)该1，12-十二碳二醇与甲烷磺酰氯反应，生成相应的1，12-双-甲烷磺酰氧基-2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰氧基-4，9-二氮杂-十二烷，该，1，12-双-甲烷磺酰氧基-4，9-二氮杂-十二烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到相应的1，12-二邻苯二甲酰胺基-2，2，11，11-四囟代-4，9-二-对-甲苯磺酰基-4，9-二氮杂-十二烷；(d)该1，12-二邻苯二甲酰胺基-4，9-二氮杂-十二烷在乙醇中与肼共热，以除掉邻苯二甲酰保护基团，继之与含水的HBr共热，以除掉对-甲苯磺酰保护基团；由此分离出所需的2，2，11-11-四囟代-4，12-二氨基-4，9-二氮杂-十二烷；