[其他]20-和21-氨基甾族化合物

摘要

本文公开了20-，21-，和22-氨基取代的甾族化合物(XI)，特别是氨基甾族化合物(Ia和Ib)，芳香甾族化合物(II)，Δ16-甾族化合物(IIIa和IIIb)，还原A-环甾族化合物(IV)，Δ17(20)-甾族化合物(Va和Vb)和Δ9(11)-甾族化合物(VI)，它们可用作治疗许多疾病的药物。

主权项

1、制备式(Ⅺ)氨基取代的甾族化合物的方法：其中：(A-Ⅰ)R6是α-R61：β-R62，R10是α-R101：β-R102和R7是α-H：β-H，其中R61和R62之一是-H，另一个是-H，-F或C1-C3烷基，R102是-CH3，R101和R5连在一起形成-(CH2)2-C(=R33)-CH=或-CH=CH-CO-CH=，其中R33是=O或α-H：β-OR34或α-OR34：β-H，R34是-H，-CO-CH3，-CO-C2H5，-CO-C6H5，CO-O-CH3或-CO-O-C2H5；(A-Ⅱ)R5是α-R53：β-R54，R6是α-R63：β-R64，R10是α-R103：β-R104和R7是α-H：β-H，其中R63和R64之一是-H，另一个与R53和R54中之一连在一起在C5和C6之间形成第二个键，R104是-CH3，R103与R53和R54中的另一个一起形成-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-；(A-Ⅲ)R10和R5连在一起形成=CH-CH=C(OR3)-CH=，其中R3是-H，C1-C3烷基，-CO-H，C2-C4烷酰基或苄基；R6是α-R65：β-R66，其中R65和R66之一是-H，另一个是-H，-F，或C1-C3烷基和R7是α-H：β-H；(A-Ⅳ)R5是α-R57：β-R58，R6是α-R67：β-R68，R7是α-H：β-H和R10是α-R107：β-R103，其中R57和R58之一是-H，R107与R57和R58中的另一个连在一起形成-(CH2)2-C(=R33)-CH2，其中R33定义同前，R108是-CH3，R67和R68之一是-H，而另一个是-H，-F或C1-C3烷基；(A-Ⅴ)R6是R69：R610，R7是R79：R710，R10是α-R109：R1010，其中R69和R610之一是-H，而另一个与R79和R710中之一连接在一起在C6和C7之间形成第二个键，R79和R710中的另一个是-H，R1010是-CH3，R109和R5连在一起形成-(CH2)2-C(=R33)-CH=或-CH=CH-CO-CH=，R33的定义同前；其中：(C-Ⅰ)R11是α-R111：β-R112，其中R111和R112之一与R9连接在一起在C9和C11之间形成第二个键，R111和R112中的另一个是-H；(C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是=O或α-H：β-R114，其中R114是-Cl或-OH；(C-Ⅲ)R9是-H或-F，R11是=O或α-R115：β-R116，其中R115和R116之一是-H，R115和R116中的另一个是-H，-OH或C1-C12烷氧基；(C-Ⅳ)R9是-H或-F和R11是α-O-CO-R117：β-H，其中R117是(A)C1-C3烷基，(B)C1-C12烷氧基，(C)呋喃基，(D)-NR122R123，其中R122和R123之一是-H，甲基或乙基，而另一个是-H，C1～C4烷基或苯基，(E)-X3，-X1，其中X3是-O-或一个价键，X1，是由1至2个-Cl，-Br，C1-C3烷氧基，-COOH，-NH2，C1-C3烷基氨基，=(C1-(3)烷基氨基(其中烷基可相同或不相同)，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-六亚甲基亚氨基，1-七亚甲基亚氨基，C2-C4酰氨基和-NH-CHO或由1个-F或CF3选择性取代的苯基；其中：(D-Ⅰ)R16是R161：R162，R17是R171：R172，其中R161和R162之一是-H或-CH3，另一个与R171和R172之一连在一起在C16和C17之间形成第二个键，R171和R172中的另一个是-C(=Z)-(CH2)n-NR21和R210，其中Z是=O，=CH2或-H，R179是-H或-CH3，n是O，1或2，其中(A)R21是(1)-(CH2)m-NR211-X2，其中m是2，3或4，R211是-H或C1-C3烷基，其中X2是：[A](a)由1个或2个R212(可相同或不同)选择性取代的吡啶2-，3-或4-基或其N-氧化物，这里R212是(Ⅰ)F-，(Ⅱ)-Cl，(Ⅲ)-Br，(Ⅳ)C1-C5烷基，(Ⅴ)-CH2-CH=CH2，(Ⅵ)-X1，其中X1的定义同前，(Ⅶ)-NR213R213，其中两个R213可相同或不同，可以是-H，C1-C3烷基或-CH2-CH=CH2，(Ⅷα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-，其中带有星号(*)的原子相互连接而形成一个环结构，q是1至5，(Ⅷβ)*CH2-CH2-(CH2)c-G(CH2)d-CH2-CH2-N-＊，其中带有星号(*)的原子相互连接而形成一个环结构，G是-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NHR214，R214是-H，C1-C3烷基，或X1(定义同前)，c和d(可相同或不同)是0至2，但须环碳原子总数量是4，5或6，[a](Ⅸ)3-吡咯啉-1-基，  [b](Ⅹ)由C1-C3烷基选择性取代的吡咯-1-基，[c](Ⅺ)由1个或2个C1-C3烷基选择性取代的吡啶-1-基，[d](Ⅻ)1，2，3，6四氢吡啶-1-基，[e](ⅩⅢ)含有3-或4-双键或3-和5-双键1-六亚甲基亚氨基，[f](ⅩⅣ)由2个C1-C3烷基(可相同或不同)在4-位取代的1，4-二氢-1-吡啶基，[g](ⅩⅤ)-OH，(ⅩⅥ)C1-C3烷氧基，(ⅩⅡ)-NR217-(CH2)e-Q，其中Q是2-吡啶基，R217是-H或C1-C3烷基，e是0至3，(1)(b)由R212(定义同前)在2-和/或6-位选择性取代的1，3，5-三嗪-4-基或它们的N-氧化物，(4)(c)由R212(同前述定义相同)在2-和/或6-位选择性取代的嘧啶-4-基或它的N-氧化物，(5)(d)由1个或2个R212(定义同前)在4-和/或6-位选择性取代的嘧啶-2-基，(6)(e)由1个或2个R212(定义同前)选择性取代的吡嗪-2-基，(7)(f)由C1-C3烷基或X1在1位上选择性取代的咪唑-2-基，其中X1定义同前，并且可用1个或2个R212(定义同前)进一步选择性取代，(8)(g)由C1-C3烷基或-X1在1位上选择性取代的1，3，4-三唑-2-基，其中X1定义同前，并且可用R212(定义同前)进一步选择性取代，(9)(h)由C1-C3烷基或-X1在1位上选择性取代的咪唑-4-或-5-基，其中X1定义同前，并且可用1个或2个R212进一步选择性取代，(10)(i)苯并[b]噻吩-2-基，(12a)(j)吲哚-2-基，(12b)(k)苯并[b]噻唑-2-基，(12c)(l)苯并咪唑-2-基，(12d)(m)4-[2-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基，(13)(2)由-X1或-X2(定义同前)在4一位选择性取代的(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，[B](3)-X2(定义同前)，[O](4)-(CH2)m-X4，其中m定义同前，X4是：(a)由1个或2个C1～C3烷基选择性取代的-O-CH2CH2-Y，其中Y是C1-C3烷氨基，=(C1-C3)烷氨基(烷基可相同或不同)，C3-C6亚烷基亚氨基，(b)-NR220CH2CH2-Y，其中R220是-H或C1-C3烷基，Y的定义同前，(c)-(CH2)g-N(R220)-X2，其中g是2，3或4，R220和X2的定义同前，[H](5)-(CH2)m-NR222R223，其中R222是-H或C1-C3烷基，R223是-X1或-X2(定义同前)，或者R222和R223与相连的氮原子连在一起形成含一氮原子的C3～C6饱和杂环，其中m的定义同前，[I](6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b是0，f是1至3，或者b是1，f是0至3，R224是由1至3个-OH、C1-C3烷氧基、NR225R226取代的苯基，其中R225和R226可相同或不同，它们可以是-H，C1-C3烷基或与相连的氮原子连在一起形成C4-C7环状氨基环，[J](7)-(CH2)i-X2，其中i是1至4，X2的定义同前[k](8)由X2(定义同前)在4-位取代的(1-哌嗪基)乙酰基，[L](9)由X2(定义同前)在4-位取代的(1-哌嗪基)羰基甲基，和[M](B)R210是(1)-H，(2)C1-C3烷基，(3)C5-C7环烷基，(4)-(CH2)m-NR211-X2，其中m、R211和X2的定义同前，[A](5)由X1或X2(定义同前)在4-位选择性取代的(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基，[B](6)-(CH2)m-X4，其中m和X4的定义同前，[H](7)-(CH2)m-NR222R223，其中m，R222和R223的定义同前，[I](8)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224，其中b、f和R224的定义同前，[J](C)R21和R210与相连的氮原子一起形成杂环，该杂环可以选自下列基团：(1)可选择性地作为C1-C3烷基酯或药学上可以接受的盐的2-(羧基)-1-吡咯烷基，[C-1](2)可选择性地作为C1-C3烷基酯或药学上可以接受的盐的2-(羧基)-1-哌啶基，[C-2](3)可选择性地作为C1-C3烷基酯或药学上可以接受的盐的2-(羧基)-1-六亚甲基亚氨基，[C-3](4)可选择性地作为C1-C3烷基酯或药学上可以接受的盐的2-(羧基)-1-七亚甲基亚氨基，[C-4](5)由R228-CO-(CH2)j-在4-位取代的1-哌嗪基，其中R228是-X1，-NR229X1和2-呋喃基，R229是-H或C1-C3烷基，j是0至3，X1的定义同前，[D](6)由X2-(CH2)j-在4-位取代的1-哌嗪基，X2和j的定义同前，[E](7)由X1-(CH2)j-在4-位取代的1-哌嗪基，其中X1和j的定义同前，[F](8)由X1(定义同前)在4-位取代的4-羟基-1-哌啶基，[G](9)由X2-NR229-CO-(CH2)i-在4-位取代的1-哌嗪基，其中X2，R229和i的定义同前[N](D-Ⅱ)R16是α-R163∶β-R164，其中R163和R164之一是-H，另一个是-H，-F，-CH3或-OH，R17是=CH-(CH2)P-NR21R210，其中P是1或2，R21和R210的定义同前；(D-Ⅲ)R16是α-R165∶β-R166，R17是α-R175∶β-R176，其中R165是-H，-OH，-F或-CH3，R166是-H，-OH，-F或-CH3，但须至少R165和R166中之一是-H，其中R175是-H，-OH，-CH3-CH2CH3，C2-C7烷酰基氧基或-O-CO-X1，X1定义同前，R176是-C(=Z)-(CH2)n-NR21R210，其中Z，n，R21和R210的定义同前；(D-Ⅳ)16，17-丙酮化合物，其中R165是-OH，R166是-H，R175是-OH，R176是-C(=Z)-(CH2)n-NR21R210其中Z，n，R21和R210的定义同前；和它们药学上可以接受的盐类，以及它们的水合物和溶剂化物；并且都带有下列限制条件：(Ⅰ)仅当R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010时，R161或R162之一与R171或R172中之一连在一起在C16和C17之间形成第二个键，(Ⅱ)仅当R10是α-R101∶β-R102，α-R103∶β-R104，α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010时，R17是=CH-(CH2)P-NR21R210，(Ⅲ)仅当R17是α-R175∶β-R176或16，17-丙酮化合物(其中R16是α-OH∶β-H和R17是α-OH∶β-C(=Z)-(CH2)n-NR21R210)时，R5和R10连在一起形成=CH-CH=(COR3)-CH=，(Ⅳ)仅当R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C-(=Z)-(CH2)n-NR21R210时，R5是α-R57∶β-R58，或它们的16，17-丙酮化合物，制备式Ⅺ化合物的方法包括使式Ⅻ化合物：其中X17是(a)α-R175∶β-X176，R175定义同前，X176是-C(=Z)-(CH2)n-X5，其中X5是-Cl，-Br，-I，-SO2-CH3或-SO2-C6H4-CH3，Z和n的定义同前，或(b)=CH-(CH2)P-X5，其中X5、P、R10，R5，R6R7，R9，R11和R16定义同前，在对质子呈惰性的溶剂中与式NR21R210的胺(其中R21和R210的定义同前)反应。