[其他]5-脂肪氧合酶途径的抑制

摘要

一种经二芳基取代之咪唑稠合至噻唑，吡咯，噻嗪或吡啶环，或其药用组合物经投与可有效抑制5-脂肪氧合酶途径数量之该化合物而可用于有此需要之动物以抑制5-脂肪氧合酶途径。

主权项

1、一种制备式(ⅠB)化合物的方法。式中：A为CH2或CH2CH2；B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出；当A为CH2CH2时，B为任一或二碳原子上之取代基。Ⅰ.当X为CH2或S(O)m及n为0，1，或2时，Ra或Rb中一者必须选自：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，一取代苯基其中该取代基系选自：C1-3二烷基氨基，C1-3烷基氨基，N-(氮杂环C5-6烷基烷基)，氰基，2，2，2-三卤乙氧基，C1-3烷酰基氨基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰氨基)，丙-2-烯-1-氧基，氨基或羟基；或二取代苯基，其中所述，取代基独立选自：C1-4烷基或C1-3烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氧基；且RaRb中另一者系选自：(1)吡啶基；(2)苯基；(3)一取代之苯基，其中该取代基系选自：C1-3烷氧基，卤基，CF3，C1-3烷硫基，C1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷氨基，氰或N-(氮杂环C5-6烷基)；(4)二取代苯基，其中所述取代基独立选自C烷基或C烷氧基或二取代基共同形成亚甲二氨基；或者(5)3，4，5-三甲氧基苯基；倘若：(a)当x为CH2及Ra或Rb为4-氟苯基时，另一者必须选自：吡啶基或在4-位取代有C1-3烷氧基，卤基，C1-3烷硫基，C1-4烷基，2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基之苯基；(b)当X为CH2或S时，Ra及Rb二者不能在2，3，5或6位取代有C1-3烷氧基；C1-3二烷基氨基；或N-(氮杂环C5-6烷基)之苯基，(c)当X为S(O)m时Ra或Rb中只有一者为C1-3烷基氨基苯基，4-(丙-2-烯-1-氧)苯基，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基；(d)当X为S(O)m时Ra或Rb中仅有一者为C1-3二烷基氨基苯基除非二者皆为二乙氨基苯基；(e)当Ra或Rb中任一者为二取代苯基时，另一者必须为4-吡啶基；(f)当Ra或Rb中任一者为氰基苯基时另一者必须为氰基苯基或4-吡啶基；(g)当X为S(O)m及Ra或Rb中一者为在2，3，5或6位取代有C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基或N-(氮杂环C5-6烷基)之苯基时，另一者必须为4-吡啶基；(h)当X为S(O)m及Ra或-Rb中一者为4-吡啶基时，另一者必须不是4-甲氧基苯基，4-氰苯基，4-甲硫基苯基；(i)当Ra或-Rb中一者为4-羟基苯基时，另一者必须为吡啶基，卤基，CF3，C1-4烷基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基或N-(氮杂环C5-6烷基)；(j)当X为CH2时，Ra与Rb二者可为氨基-取代之苯基；或Ⅱ.当X为CH2及Ra或Rb中一者为吡啶基时，另一者选自：(a)一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-4烷基，C1-3烷基亚磺醇基，C1-3烷基磺硫基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，CF3，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，N-(氮杂环C5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤-乙氧基；(b)二取代之苯基其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C1-3烷氧基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-烯-1-氧基或羟基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基；或(c)二取代苯基其中所述取代基并不相同且独立选自：囟基，C1-3烷胺基，硝基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3二烷基氨基，氨基，或N-(氮杂环C5-6烷基)；或(d)二取代苯基其中所述取代基中一者必须为C1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：卤基，C1-3烷基氨基，硝基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3二烷基氨基，氨基，或N(氮杂环C5-6烷基)；倘若：(1)当Ra为2-或3-吡啶基及Rb为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，或C1-3烷基磺酰基；(2)当Ra为2-或3-吡啶基及Rb为二取代苯基时，二取代基皆不选自：溴，碘，氨基，羟基，硝基，或N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)；(3)当Rb为2-，3-或4-吡啶基及Ra为一取代苯基时，该取代基不选自：溴，碘，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3烷硫基，C1-3烷基亚磺酰基，或C1-3烷基磺酰基；及(4)当Rb为2-，3-或4-吡啶基及Rb为二取代苯基，该取代基二者皆不选自：溴，碘，氨基，羟基，硝基，或N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)；或其药物上可接受盐；A.当需要制备Ra为4-吡啶基，Rb非为吡啶基及X为CH2之式(ⅠB)化合物时，方法包括含如下结构式所代表之式(E)化合物：式中：A为CH2或CH2CH2；B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出当A为CH2CH2时，B为一或二碳原子上之取代基；Y4选自：(a)吡啶基；(b)一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C1-3烷氧基，氨基，羟基，C1-3烷硫基，C1-4烷基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3烷酰基氨基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，CF3，N-(氮杂环C5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基；(c)二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C烷氧基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，羟基，或二取代基共同形成亚甲二氧基；(d)二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：囟基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，硝基，C1-3烷酰基氨基，或N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)；或(e)二取代苯基其中所述取代基中一者必须为C1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基而另一取代基独立选自：卤基，C1-3烷基氨基，硝基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3二烷基氨基，氨基，或N-(氮杂环C5-6烷基)；规定当A为CH2CH2，B及C为H时，Y非为2，4-二甲氧基苯基或4-氨基苯基；]或其药物上可接受的盐，与吡啶及酰基卤或卤酰酯反应，得由如下结构式所代表之式(F)化合物：[式中：A为CH2或CH2CH2；B及C独立选自H，甲基，乙基，或偕二甲基；当A为CH2CH2时，B为任一或二原子之取代基；Y1系选自：(a)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：卤基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-4烷基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，(C1-3二烷基氨基，CF3，N-(氮杂环C5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基，或2，2，2-三卤乙氧基；(b)二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：卤基，C1-3烷氧基，C1-3二烷基氨基N-(氮杂环C5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基；或二取代基共同形成亚甲二氧基；(c)二取代苯基，其中所述取代基非同且独立选自：卤基，硝基，C1-3二烷基氨基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，或N-(氮杂环C5-6烷基)；或(d)二取代苯基，其中所述取代基中一者必须为C1-3烷氧基，羟基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，另一取代基独立选自：卤基，C1-3烷基氨基，硝基，N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3二烷基氨基，氨基或N-(氮杂环C5-6烷基)；及Z为C1-8烷酰基，C1-8烷氧羰基，苯甲酰基，苯氧基羰基，苯基乙酰基或苄氧羰基；]接着经由将式(F)化合物脱酰基化/氧化而得式(ⅠB)化合物；以及B.当需要求制备X为S，Ra及Rb非为取代有保护之羟基及保护之氨基及烷基氨基之苯基之式(ⅠB)化合物时，该方法包含式(Ⅸ)化合物[式中R9及R10分别具有如同Ra及Rb之定义为，非为取代有羟基，氨基，烷基氨基之苯基]，与C1-3二卤基烷在碱存在下反应，其后可任意选择地藉常规技术分离出式(ⅠB)的任何异构物；以及C.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中X为S及Ra与Rb非为吡啶基或取代有羟基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基之苯基]时，该方法包含对应取代之2-氨基-3，4-二氢噻唑[式中A为CH2可任意选择地取代有如同式(ⅠB)所定义之B及C]或2-氨基-3，4-二氢噻嗪[式中A为CH2CH2，可任意选择地取代有如同式(ⅠB)所定义之B及C]，与具有如下结构式之式(Ⅺ)化合物反应：[式中halo为卤基，及R11与R12定义如同Ra及Rb，非为吡啶基或取代有羟基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基之苯基]而得其中X为S之式(ⅠB)化合物；以及D.当需要制备式(ⅠB)，(K)或(E)之羟基化合物时，该方法包含脱甲基化式(E)，(I)，(K)，或(V)之甲氧基苯基化合物[其中式(E)定义如上，式(Ⅰ)由如下结构式代表：式中：A为CH2或-CH2CH2；B及C独立为H，甲基，乙基或偕-二甲基中选出；当A为CH2CH2时，B为任一或二碳原子上之取代基；X为CH2或S(O)n及n为0，1，或2；R2及R3独立选自：(a)吡啶基(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：C1-3二烷基氨基，C1-3烷基氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，氰基，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，N-(C1-3烷基)，-(C1-3烷酰基氨基)，C1-3烷酰基氨基，氨基，羟基，C1-3烷硫基，C1-4烷基，卤基，CF3，C1-3烷氧基，C1-3烷基亚磺酰基，或C1-3烷基磺酰基，(c)二取代苯基，其中所述取代基独立选自：C1-4烷基，C1-3烷氧基，羟基，硝基，氨基，卤基，C1-3烷基氨基，C1-3二烷基氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，2，2，2-三卤乙氧基，丙-2-烯-1-氧基，或N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰基氨基)，或二取代基共同形成亚甲二氧基；或(d)3，4，5-三甲氧苯基；倘若：(1)当R3为氰基苯基时，R2必须为氰基苯基或4-吡啶基；或其药物上可接受盐；式(K)由如下结构式代表之：式中：X3为CH2S；A为CH2或CH2CH2；B及C独立为H，甲基，乙基或偕二甲基中选出；当A为CH2CH2时，B为任一或二碳原子上之取代基；R5系选自：(a)一取代苯基，其中所述取代基系选自：C1-3烷酰基氨基，N-(C1-3烷基)，(C1-3烷酰基氨基)，氨基，羟基，氰基，C1-3二烷基氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，卤基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，C1-4烷基，CF3，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基；(b)二取代苯基其中所述取代基独立选自：C1-4烷基或C1-3烷氧基，或二取代基共同形成亚甲二氧基；或(c)3，4，5-三甲氧基苯基；倘若：(ⅰ)当A为CH2，B及C为H，及X3为S时，R5不是2-，3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-羟基苯基，4-甲基苯基，4-丁基苯基，4-氯苯基或4-溴苯基；及(ⅱ)当A为CH2CH2，B及C为H，及X3为S时，R5不是4-溴苯基，4-氯苯基或4-甲基苯基；或其药物上可接受的盐；及式(Ⅴ)可由如下结构式表示式中A，B，C及X3定义如同定(K)及X1与式(K)之R5相同；]系使用HBr于乙酸或BBr3于亚甲基氯脱甲基化而得式(ⅠB)，(K)，(E)，或(Ⅴ)之对应羟基化合物；以及E.该方法包含0-烷基化如上定义之式(Ⅰ)，(K)，(E)，或(Ⅴ)之羟基化合物[当X为CH2及A为CH2时，(Ⅰ)之R2及R3中至少一者，(K)之R5，(E)之Y4或(Ⅴ)之X1为羟基苯基；或当X为S或CH2及A为CH2CH2时则(Ⅰ)之R2及R3中仅有一者，(K)之R5，(E)之Y4，或(Ⅴ)之X1为羟基苯基]而获得式(ⅠB)，(K)，(E)或(Ⅴ)对应之2，2，2-三囟乙氧基苯基或丙-2-烯-1-氧基苯基取代之化合物；以及F.该方法包含酰基化式(X)，(ⅠB)，(K)，或(Ⅰ)之氨基苯基或C1-3烷基氨基)苯基化合物[其中式(Ⅹ)具有如下结构式式中R7及R8分别与Ra及Rb相同，而式(ⅠB)，式(K)及式(Ⅰ)各别定义如前文，及X为CH或S，A为CHCH及式(Ⅹ)之R及R8，式(K)之R5，式(Ⅰ)之R2及R3非吡啶基；或者，当X为S时，A为CH2及R7，R8，R5，R2，及R3为吡啶基；或者当X为CH2时，A为CH2及R7或R8中一者，或R5，R2或R3为吡啶基]，系使用对应取代之酰基卤或酐于吡啶酰基化而得对应之式(ⅠB)或(K)之(C1-3烷酰氨基)苯基化合物或对应之N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰氨基)苯基化合物；以及G.该方法包含使用烷基化主看碱之存在下烷基化定义如前文之式(Ⅰ)，(K)或(E)之(C1-3烷酰氨基)苯基化合物而获得对应之式(ⅠB)，(K)或(E)之N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰氨基)苯基化合物，以及H.该方法包含水解式(Ⅰ)，(K)，或(E)(定义如前文)或由如下结构式所代表之式(G)之(C1-3烷酰氨基)苯基或N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰氨基)苯基化合物：式中：A为CH2或CH2CH2；B及C独立为H，甲基，乙基，或偕二甲基中选出；当A为CH2CH2时，B为任一或二碳原子上之取代基；Y5系选自：(a)苯基或一取代苯基，其中所述取代基系选自：氟，氯，C1-3烷氧基，C1-4烷基，C1-3二烷氨基，CF3，C1-3烷氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)，丙-2-烯-1-氧基或2，2，2-三卤乙氧基；(b)二取代苯基，其中所述取代基为相同且系选自：氟，氯，C1-3烷氧基，C1-3二烷氨基，N-(氮杂环C5-6烷基)2，2，2-三卤乙氧基，或丙-2-烯-1-氧基，或者二取代基共同形成亚甲二氧基；(c)二取代苯基，其中所述取代基并非相同且独立选自：氟，氯，C1-3烷氨基，C1-3二烷氨基，或N-(氮杂环C5-6烷基)；或者(d)二取代苯基，其中所述取代基中至少一者必须为C1-3烷氧基，2，2，2-三卤乙氧基或丙-2-烯-1-氧基，而另一取代基独立选自：氟氯，C1-3烷氨基，C1-3二烷氨基，或N-(氮杂环C5-6烷基)；或其药物上可接受的盐。而获得对应之式(ⅠB)，(K)，(E)或(G)之氨基苯基或(C1-3烷氨基)苯基化合物；以及I.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中X为S(O)n及n为1或2，A为CH2CH2及Ra或Rb中一者为吡啶基]时，该方法包含使用有机过酸氧化X为S之对应化合物，或其保护之衍生物1，然后视需要而脱去保护；以及J.该方法包含使用间氯过苯甲酸氧化式(ⅠB)化合物[当C为CH2时，或当X为S及Ra或Rb中一者为吡啶基时，或当A为CH2CH2及X为CH2或S时，其中如上各例中Ra与Rb中一者或二者为C1-3烷硫基]，而在当X为CH2时，获得对应之式(ⅠB)C1-3烷基亚磺酰基，C1-3烷基磺酰基化合物；或者另外当X为S时而获得对应之式(ⅠB)亚砜或砜衍生物；以及K.该方法包含使用氢氯于钯催化剂上还原如前定义之式(E)或(Ⅰ)化合物，[当X为CH2时其中式(E)之Y4，或式(Ⅰ)之R2与R3中一者或二者为硝基苯基]，而获得对应之式(ⅠB)或(E)之氨基苯基化合物；以及L.该方法包含使用二囟丁烷或二囟戊烷(视何者为适宜)在碱存在之下环烷基化如前定义之式(Ⅰ)，(K)或(E)化合物[式(Ⅰ)之R2与R3中一者或二者，式(K)之R5，或式(E)之Y4为氨基苯基]而获得对应之式(ⅠB)，(K)或(E)之N-(氮杂环C5-6烷基)苯基化合物；以及M.当需要制备定义如前文之式(ⅠB)及(K)化合物，[其中式(ⅠB)之Ra及Rb及其中式(K)之R5各自为(C1-3烷基氨基)苯基]时，该方法包含使用硼烷或硼烷二甲亚砜配合物在四氢呋喃中还原对应之C1-3烷酰氨基化合物而获得合意之式(ⅠB)及(K)化合物；以及N.当需要制备定义如前文之式(ⅠB)及(K)化合物[其中式(ⅠB)之Ra及Rb及式(K)之R5为(C1-3烷氨基)苯基]时，该方法包含使用硼烷或硼烷二甲亚砜配合物在四氢呋喃中还原N-(C1-3烷基)-(C1-3烷酰氨基)化合物而获得合意之式(ⅠB)或(K)化合物；以及O.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中Ra或Rb中至少一者为吡啶基，X为S(O)n，及n为2]时，该方法包含使用2/3当量高锰酸钾水溶液氧化一当量其中X为S(O)n，及n为1之对应式(ⅠB)化合物之酸盐，接着使用二氧化硫溶解所形成之二氧化锰；P.当需要制备式(ⅠB)化合物[式中Ra及Rb各自为4-吡啶基，X为S(O)n，n为0]时，该方法包含(ⅰ)1，2-双，-(4-吡啶基)-2-羟基-乙烷-1-酮与硫脲反应而得式(Ⅸ)之4，5-双-(4-吡啶基)-2-氢硫基咪唑；(ⅱ)4，5-双-(4-吡啶基)-2-氢硫基咪唑与1-溴-2-氯乙烷及碳酸钾反应而得5，6-双-(4-吡啶基)-2，3-二氢咪唑并-[2，1-b]噻唑；以及Q.该方法包含：(ⅰ)式(G)化合物与C1-5烷基锂试剂经由锂-囟素交换而获得对应之锂试剂；(ⅱ)将过量囟化镁醚酸盐加入锂试剂内而经由转移金属化获得对应之格利雅试剂；(ⅲ)将格利雅试剂加入N-酰基吡啶盐中而获得对应之式(F)化合物；(ⅳ)将式(F)化合物脱酰基化/氧化而获得对应之式(ⅠB)化合物；然后可任意选择地将一种式(ⅠB)化合物转成另一种式(ⅠB)化合物