[发明专利]糖苷配基抗菌素A40926的制备方法

摘要

本发明涉及新的抗菌素物质，这些物质命名为N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926复合物AB、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子A、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B0、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B1、糖苷配基抗菌素A40926以及它们的加成盐类，涉及从抗菌素A40926复合物或其一个因子开始其制备的方法。

主权项

1.一种制备N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926复合物AB、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子A、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B0、N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B1、糖苷配基抗菌素A40926及它们的加成盐类的抗菌素物质或其混合物的方法，所述物质具有如下结构式其中，A代表氢或十一酰氨基葡糖苷酸基、十二酰氨基葡糖苷酸基和异十二酰氨基葡糖苷酸基及B代表氢；以A代表正十一酰氨基葡糖苷酸基和以B代表氢的上式I可归属于N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子A，以A代表异十二酰氨基葡糖苷酸基和以B代表氢的上式I可归属于N-酰氨基糖苷配基抗菌素A40926因子B0，以A代表正十二酰氨基葡糖苷酸糖苷配基和以B代表氢的上式I可归属于N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926因子B1，以A和B代表氢的上式I可归属于糖苷配基抗菌素A40926，N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗素A40926因子B是上述因子B0和B1的混合物，N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926复合物AB可由A40926复合物AB获得，由理化性质数据定义；及如下理化性质：N-酰氨葡糖苷酸糖苷配基抗菌素复合物AB(非加成盐形式)：A)显示以下最大吸收峰峰位的紫外吸收光谱：???????????????????????????????入峰位(nm)a)0.1N?HCl????????????????????????282b)pH7.4的磷酸盐缓冲液?????????????282??????????????????????????????????310(肩峰)c)0.1N?KOH????????????????????????302B)显示以下最大吸收峰峰位的红外吸收光谱(cm′)：3700-3100；3000-2800(液体石蜡)；1650；1620-1550；1500；1460?(液体石蜡)；1375(液体石蜡)；1300；1250-1180；1150；1060；1010；970；930；840，820；C)显示在270兆赫处记录到以下基团信号(以ppm表示)的1H-核磁共振谱，所用介质为DMSOd6(六氘二甲基亚砜)加CF3COOH，利用四甲基硅烷作为内标(0.00ppm)，(δ＝ppm)：0.84，d和t〔异丙基的CH3和末端CH3〕；1.14，m〔(CH2)n〕；1.44，m〔-CH2-C-CO和异丙基的CH〕；2.00，t〔-CH2-(CO)〕；2.5，s(五二甲基亚砜)；2.5，s〔N-CH3〕；2.93，m〔CH，(Z2)〕；3.33，m〔CH，(Z′2)〕；3.20-3.80，m〔糖的CH〕；5.34，d〔酰氨葡糖苷酸的异头质子〕；4.10，m(X6)；4.33，d(X5)；4.43，d(X7)；4.9，m(X2)；5.1(4F和Z6)；5.4，s(X1)；5.58，(X4)；5.7，s(4B)；6.06d(X3)；7.73，s(6B)；6.26-8.42，s和m〔芳香基的CH和肽的NH〕；8.70-10.5，brs〔酚的OH和NH2+〕br＝宽频d＝双重谱线m＝多重谱线s＝单谱线t＝三重谱线D)当在以下条件下通过反相高压液相色谱分析时，相对于Teicoplanin?A2的组分2(保留时间为20.3分钟)的保留时间(Rt)是1.20和1.30：色谱柱：Ultraphere?ODS(5微米)Altex(Beckmnan公司)4.6毫米(内径)×250毫米预置柱：Brownlee实验室生产的RP18(5微米)洗脱液A：CH3CN???????????????????10％???????????????????????????????????????}调到pH6.0?????????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O?90％洗脱液B：CH3CN????????????????????70％???????????????????????????????????????}调到pH6.0?????????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O?30％流进：1.8毫升/分钟紫外检测器：254nm内标：Teicoplanin?A2的组分2(Gruppo?Lepetit??????S.P.A.)E)有能生成盐类的酸官能团F)有能生成盐类氨基G)没有与核部结合的甘露糖单元N-酰氨葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926的因子A(非加成盐形式)：A)显示以下最大吸收峰峰位的紫外吸收光谱：??????????????????????????????????入峰位(nm)a)0.1N????HCl??????????????????????282b)pH7.4磷酸盐缓冲液????????????????282???????????????????????????????????310(肩峰)c)0.1N????KOH??????????????????????302B)显示以下最大吸收峰峰位的红外吸收光谱(cm-1)：3700-3000；3000-2800；1650；1585；1505；1460(液体石蜡)；1375(液体石蜡)；1295；1230；1210；1150；1070；1060；1010；845；820；720(液体石蜡)；c?)显示在270兆赫处记录到如下基团信号(以ppm表示)的1H-核磁共振谱，所用介质为DMSOd6，利用四甲基硅烷作为内标(0.00ppm)，(δ＝ppm)：0.85，t(末端CH3)；1.0-1.3(脂族的CH2)；1.42，m((OC-C)CH2)；2.00，t((CO)CH2)；2.35，s(NCH3)；2.49，s(五二甲基亚砜)；2.82m(Z2)；?2.8-3.8(糖质子和Z′2)；4.12，m(X6)；4.56s(X1)；4.34，d(X5)；4.41，d(X7)；4.96，m(X2)；5.08-5.12(4F和Z6)，5.40，d(酰氨葡糖苷酸的异头质子)；5.58，d(X4)；?5.74；s(4B)；6.05，d(X3)?；7.75，s(6B)；6.25-8.40，s，d和m(芳香基的CH和肽的NH)；D)在以下条件下通过反相高压液相色谱分析时，相对于Tei-coplani?A2的组分2(Rt＝20.0分钟)的保留时间(Rt)是1.2；色谱柱：Ultrasphere?ODS(5微米)Altex(Beckman????????公司)4.6毫米(内径)×250毫米预置柱：Brownlee实验室生产的RP18(5微米)洗脱液A：????????CH2CN?????????????????????10％???????????????????????????????????????}调至pH6.0????????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O??90％洗脱液B：????????CH3CN??????????????????????70％?????????????????????????????????????????}调至pH6.0????????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O???30％洗脱：在40分钟内洗脱液B在洗脱液A中的线性梯度从5％到??????60％；流速：1.8毫升/分钟紫外检测器：254nm内标：Tetcoplanin?A2的组分2(Gruppo?Lepetit??????S.P.A.)E)用快原子轰击质谱(FAB-MS)测定的分子量为1554。F)有能生成盐类的酸功能团G)有能生成盐类的氨基H)没有与核部结合的甘露糖单元N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926的B0因子(非加成盐形式)：A)显示以下最大吸收峰峰位的紫外吸收光谱：??????????????????????????????????入峰位(nm)a)0.1N???HCl????????????????????????282b)PH7.4磷酸盐缓冲液?????????????????282????????????????????????????????????310(肩峰)c)0.1N???KOH????????????????????????302B)显示以下最大吸收峰峰位的红外吸收光谱(cm-1)：3700-3100；3000-2800(液体石蜡)；1650；1585；1505；1460(液体石蜡)；1375(液体石蜡)；1295；1230；1210；1150；1060；1010；980；840；820；720(液体石蜡)；C)显示在270兆赫处记录到如下基团信号(以ppm表示)的1H-核磁共振谱，共用介质为DMSOd6，利用四甲基硅烷作为内标(0.00ppm)，(δ＝ppm)：0.84，d(异丙基的CH3)；1.0-1.3(脂族的CH2)；1.3-1.6((OC-C)-CH2和异丙基的-CH)；2.00，t((CC)CH2)；2.32，S(NCH2)；2.49，s(五氘二甲基亚砜)；2.82，m(Z2)；2.9-3.8(糖的质子)；4.12，m(X6；4.44，s(X1)；4.33，d(X5)；4.37，d(X7)；4.95，m(X2)；5.06-5.10(4F和Z6)；5.38，d(酰氨基葡糖苷酸的异头质子)；5.59，d(X4)；5.72，s(4B)；6.05，d(X3)；7.74，s(6B)；6.27-8.5(芳香基和肽的NH)。D)在以下条件下用反相高压液相色谱分桥时，相对于Teicop-lanin?A2的组分2(Rt＝20.3分钟)的保留时间(Rt)为1.30：色谱柱：Ultrasphere?ODS(5微米)Altex(Beckman????????公司)4.6毫米(内径)×250毫米预置柱：Brownlee实验室生产的RP18(5微米)洗脱液A：????????CH3CN??????????????????????10％????????????????????????????????????????}调至PH?6.0????????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O???90％洗脱液B：????????CH3CN??????????????????????70％????????????????????????????????????????}调至PH6.0????????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O???30％洗脱：在40分钟内洗脱液B在洗脱液A中的线性梯度从5％至??????60％。流速：1.8毫升/分钟紫外检测器：254nm内标：Teicoplanin?A2的组分2(Gruppo?Lepetit??????S.P.A。)E)当用快原子轰击质谱测定时分子量为1568F)有能生成盐类的酸功能团G)有能生成盐类的氨基????H)没有与核部结合的甘露糖单元N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926的B1因子(非加成盐形式)：当用快原子轰击质谱测定时，分子量为1568，并且有基本上与上述N-酰氨基葡糖苷酸糖苷配基抗菌素A40926的B0因子相同的物理-化学特征，所不同的是在上述核磁共振体系中，由于正丙基功能团的甲基基团所以在δ0.84ppm处它具有三重谱线，并在上述体系中相对于Teicoplanin?A2的组分2的保留时间为1.32，糖苷配基抗菌素A40926(非加成盐形式)：A)显示以下最大吸收峰峰位的紫外吸收光谱：??????????????????????????????????入峰位(nm)a)0.1N????HCl????????????????????????280b)pH7.4磷酸盐缓冲液??????????????????280?????????????????????????????????????310(肩峰)c)0.1N????NaOH???????????????????????299B)显示以下吸收峰峰位的红外吸收光谱(cm-1)：3700-3100；3000-2800(液体石蜡)；1655；1620-1550；1500；1460(液体石蜡)；1375(液体石蜡)；1300；1205；1145；1010；970；930；840?；C)显示在270兆赫处记录到如下基团信号(以ppm表示)的1H-核磁共振谱，所用介质为DMSOd6＋CF3COOH，利用四甲基硅烷作为内标(0.00ppm)，(δ＝ppm)：2.51，s(五二甲基亚砜)；2.50，s(NCH3)；2.88，m(Z2)；3.33，m(Z′2)；4.10，m(X6)；4.34，d(X5)；4.43，d(X7)；4.93，m(X2)；5.04，s(4F)；5.09，s(Z6)；5.54，d(X4)；5.75，s(4B)；6.05，d(X3)；7.76，s(6B)；6.3-8.4(芳香基和肽的NH)；D)在以下条件下用反相高压液相色谱分析时，相对于Teieop-lanin?A2的组分2(Rt＝20.3分钟)的保留时间(Rt)为0.59：色谱柱：Ultrasphere?ODS(5微米)Altex(Beck-????????man公司)4.6毫米(内径)×250毫米预置柱：Brownlee实验室生产的RP18(5微米)洗脱液A：????????CH3CN??????????????????????10％????????????????????????????????????????}调至pH6.0???????(2.5克/升)NaH2PO4·H2O???90％洗脱液B：CH3CN??????????????????????70％?????????????????????????????????}调至pH6.0(2.5克/升)NaH2PO4·H2O???30％洗脱：在40分钟内洗脱液B在洗脱液A中的线性梯度从5％至60％流速：1.8毫升/分钟紫外检测器：254nm内标：Teicoplanin?A2的组分2(Gruppo?Lepetit?S.P.A)在相同条件下相对于抗菌素L17054(Gruppo?Lepetit，EP-A-11975)的保留时间为1.42E)用快原子轰击质谱测定的分子量为1211F)有能生成盐类的酸功能团G)有能生成盐类的氨基H)没有与核部结合的甘露糖单元；该方法包括：a)使下式所示的抗菌素A40926复合物、抗菌素A40926复合物AB、抗菌素A40926的A因子、抗菌素A40926的B因子、抗菌素A40926的B0因子、抗菌素A40926的B1因子、抗菌素A40926的PA因子、抗菌素A40926的PB因子：其中A代表十一酰氨基葡糖苷酸基、十二酰氨基葡糖苷酸基或异十二酰氨基葡糖苷酸基；B代表甘露糖基或乙酰甘露糖基；其中，抗菌素A40926因子A是上面的化学式中A代表十一酰氨基葡糖苷酸基和B代表甘露糖基的化合物；抗菌素A40926因子B0是上面化学式中A代表异十二酰氨基葡糖苷酸基和B代表甘露糖基的化合物；以及A40926因子B1是上面化学式中A代表十二酰氨基葡糖苷酸基和B代表甘露糖基的化合物；抗菌素A40926因子B是抗菌素A40926因子B0和B1的混合物；抗菌素A40926因子PA和因子PB与相应的因子A和B，不同之处在于前者的甘露糖单元被乙酰基-甘露糖单元取代；抗菌素A40926复合物AB是抗菌素A40926的因子A和B的混合物；在限定量水(0.1-10％重量/重量)存在下于4℃-80℃于选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺、二噁烷和四氢呋喃的合适有机溶剂中用选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸和氯代二氟乙酸的强酸进行有控制的酸水解；b)从水解液中分离所需产物；c)当所需产物是加成盐时，将步骤b)的非盐产物溶解在水溶液中并加稍摩尔过量的所选用的酸或碱，使其转化成相应的酸的或碱的加成盐。