[其他]新的肽酶抑制剂

摘要

本发明涉及某些肽酶底物的活化亲电子酮倒酰胺类似物，它可用于抑制丝氨酸-，硫羟-，羧酸-和金属-依赖蛋白水解酶，其抑制作用对各种疾病都具有有效的生理效果。

主权项

1、一种制备下式化合物及其水合物，电子等排物或药理上可接受的盐的方法，在该式中：R1是氢，选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由许多α-氨基酸结构单元所组成的肽，每种所述的α-氨基酸或肽任意带有一个最好选自K组的氨基保护基，R2是负责把抑制剂引向酶的活性位点的α-氨基酸结构单元的特异特性“R基”侧链，R3是H，C1-6直链或支链烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，或是肽酶底物类似物的α-氨基酸结构单元的R-基残基，n是1～10的整数Ra是肽酶底物类似物的，α氨基酸结构单元的特异特性“R-基”侧链，或是，当与倒酰胺部分连接时形成2-氧代吡咯烷的亚乙基部分，Rb是H，C1-6直链或支链烷基，或是当其与X的CH部分连接时形成2-氧代吡咯烷的亚乙基部分，X是H，CH，OR7或R7，R7是C1-6直链或支链烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，条件是当X不是CH时，Ra和Q缺失，Q是H，C1-10烷基或芳烷基，COR5Y，或COY，R5是α-氨基酸R-基或由α-氨基酸结构单元组成的肽，Y是NHR4或OR4，R4是H，C1-6直链或支链烷基，苯基，苄基，环己基，环己基甲基或2-吡啶基甲基，其中所述的α-氨基酸和肽部分是选自A，B，C，D，E，F，G和J各组的结构单元，K是终端氨基保护基，这些小组的成员是A组：Lys和ArgB组：Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His和N-甲基衍生物D组：Pro，IndE组：Ala，Leu，Ile，Val，n-Val，Met，n-Len和N-甲基衍生物F组：Phe，Tyr，O-甲基酪氨酸，Trp，Nal(1)和N-甲基衍生物G组：Gly，SarJ：ψ代表苯基(应该了解J1-4的键总是与氨基酸连接)，K组：乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔-丁氧基羰基(Boc)，苯甲酰基(CBZ)，甲苯磺酰基(Ts)，丹酰基(DNS)，异戊酰基(Iva)，甲氧基琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷基磺酰基(AdSO2)，1-金刚烷基乙酰基(AdAc)，2-羟基苯甲酰基(2-CBZ)，苯基乙酰基(共苄基)，叔-丁基乙酰基(Tba)和双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)和在功能上是等价的其它终端氨基保护基，该方法包括依照下列(a)，(b)，(c)或(d)的氧化步骤使下式化合物氧化：(a)通过使大约2～6当量的二甲基亚砜与大约1～3当量的(CF2CO2)O或(COCl)2反应制备一种锍加合物；将所述反应物溶于惰性溶剂中，在无水条件下进行，温度范围约为-80℃～-50℃，使所述锍加合物与大约1当量式Ⅱ的醇接触，将所述醇溶于惰性溶剂或最少量的二甲基亚砜中，使反应物在大约-50℃下反应10-30分钟左右，并通过加入大约3-10当量的叔胺完成反应；(b)在0℃～50℃，有冰醋酸存在条件下，使反应物在粉状脱水分子筛中接触在一起而使式Ⅱ的醇与重铬酸吡啶鎓反应；(c)使式Ⅱ的醇与大约1～5当量的三氧化铬-吡啶络合物反应，所述络合物是在惰性气氛下采用无水条件，在惰性溶剂中形成的，所述的醇的反应在三氧化铬-吡啶络合物-反应混合物中进行大约1-15小时；(d)使式Ⅱ的醇与1，1，1-三乙酸基-2，1-苯甲酸碘咯-3(3H)-酮相反应，所述反应在无水条件下在惰性气氛下，在惰性溶剂中进行大约1～48小时，紧接着反应a，b，c，d是任选一种方法脱去氨基保护基。