[发明专利]制备头孢烯化合物和新头孢菌素衍生物的新方法

摘要

本发明涉及制备7β-氨基-5-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法，涉及新的中间体7-(环)亚烷基季铵基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物和7β-氨基/季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物及制备这些中间体的方法。

主权项

1、通式为I的3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的制备方法，其中A是-NH2，HX或-NH2·HX，P是-COOH；或当Q是-CH2R2时则为-COO，Q是-CH2R1和A是NH2；或者Q是CH2X和A是-NH2·HX或；或者Q是-CH2R2和A是-NH2；或者Q是-CH2R2·X和A是-NH2或-NH2·HX，R1是(低级)烷氧基，(低级)烷硫基，(低级)烷酰氧基，(低级)烷酰硫基或S-R3，其中R3是任意取代的杂环，X是囟素或其混合物当A是时；或者当A是-NH2或-NH2·HX时X是溴或氯或其混合物，R2是，R4是碳原子数最多为8的烷基，R5是碳原子数最多为8的烷基，R4和R5可以相同或不同或者R4和R5与相连结的碳原子一起形成最多8个碳原子的环亚烷基；该方法包括以通式为11的3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1β-氧化物的衍生物为起始物，始物：时，T是-CH2X，其中X是囟素或其混合物；当B是-NH2或-NH2·HX时，T是-CH2X时，其中X是溴或氯或其混合物，R4和R5如上所定义，R6是可通过青霉素发酵导入的任意取代的甲基-CH2R7，其中R7是氢、芳基、烷基、环烷基、烯基、芳氧基、烷氧基、芳硫基、烷硫基、或R6是任意取代的芳基；在A是-NH2，Q是-CH2R1或CH2R2或-CH2R2X；P、R1-3和X如上所定义，B是，和T，R6和R7如上所定义的情用五氯化磷进行硫氧基脱氧，e)通过加入N，N-二甲基苯胺或其它合适的叔胺和五氯化磷，按照已知方法进行形成偕氯代亚胺的反应，分裂7β-酰氨基取代基，f)偕氯代亚胺与醇(如异丁醇或1，3-二羟基丙烷)反应，形成相应的亚氨醚和/或7-氨基-头孢烯衍生物，f′)选择性地加入碘化钠，f″)通过加入酮，选择性地形成7β-(环)亚烷基-亚氨基/季铵基衍生物，和g)通过取代上面步骤b)导入的3-溴甲基中的溴导入R或R取代基，且如有必要，水解此季铵基；当A是，P、Q、R1-5和X定义如上，和B是，T，R6和R7定义如上时，进行上述反应a-f，并加入酮R4R5CO；当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2X，P和X的定义如上，B是，T，R6和R7的定义如上时，进行上述反应a-f，和如果必要时，加水水解此季铵基；当A是，Q是-CH2Br，P，X，R4和R5定义如上，和B是，T，R6和R7的定义如上时，进行上述反应a-f，并在除盐酸以外的一种酸存在下，加酮R4R5CO；当A是，Q是-CH2Cl，P，X，R4和R5的定义如上时，和B是，T，R6和R7的定义如上时，进行上述反应a-f，并在盐酸存在下或供氯试剂与含氮碱一起存在下，加入酮R4R5CO；当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2R1或-CH2R2或-CH2RX，P，R1-3和X的定义如上，和B是，T，R4和R5的定义如上时，通过取代囟甲基中的囟素导入取代基R1或R2，和如有必要，水解此季铵基；X，R4和R5的定义如上时，加入与B相应的一种合适的酮R4R5CO；当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2X，P和X的定义如上，和B是，T，X，R4和R5的定义如上时，用水水解此季铵基。