[发明专利]抑制血管紧张肽原酶的氨基酸衍生物

摘要

本发明涉及通式I的化合物及其盐，式I中A、B、R1、R2、R3和R9如说明书所定义。此外，本发明还描述了这些化合物的制备方法以及作为血管紧张肽原酶抑制剂的应用。

主权项

1、制备通式Ⅰ所示化合物及其生理上可接受的盐的方法：式Ⅰ中：A表示式Ⅱ所示的基团式Ⅱ中：R4a)表示式Ⅳ所示的基其中R7是可被1个或多个官能基取代的C1-C10烷基，取代基的实例有氧代、羟基、C1-C6烷氧基、苯氧基、C1-C6烷酰氧基、卤素、羟基磺酰氧基、羧基、C1-C4烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二-C1-C4烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基或取代的氨基(其中氨基是含有1或2个氮原子，且必要时，和1个氧原子或硫原子的5或6元杂环的一部分)；C2-C8链烯基，C2-C8炔基(上述二者可以被取代为烷基)；羟基；C1-C6烷氧基；C3-C8环烷基；C5-C10二环烷基；C8-C10三环烷基；C3-C8环烷基-C1-C10烷基；C6-C14芳基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基-C1-C10烷基，其中芳基部分可任意被一个或两个相同或不相同的基取代，这些取代基选自F、Cl、Br、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基或三氟甲基；饱和的芳族或部分芳族杂环，该环可是单环、双环或三环，含有至少1个碳原子、1-4个氮原子和/或1个硫或氧原子作为环的组成部分，该环可被1，2或3个相同或不相同的基取代，取代基选自F、Cl、Br、羟基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧羰基、氨基、苯基或三氟甲基；氨基，取代的氨基，例如一-C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、酰氨基；或取代的氨基，其中氨基是含有1个或2个氮原子，且如必要，和1个氧或硫原子的5或6元杂环的一部分；且t是0，1或2；或b)表示饱和或部分饱和的、各自具有1个硫原子或SO或SO2基的4-10元单环或7-11元双环杂环，各自都可以被1或2个C1-C6烷基、C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C6烷基取代，在各种情况下，其中的芳基部分都可以任意如上述a)所示被取代；R5表示苯基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，1-、2-或4-咪唑基，1-或2-萘基或2-或3-苯并[b]噻吩基，各自可任意被1、2或3个选自羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、硝基、氨基、乙酰氨基、三氯甲基或1个亚甲二氧基的基团取代；m为0，1，2或3；n为0，1或2；p为0，1或2；式Ⅰ中：B表示氨基酸残基，其中N端连接于A，C端连接于，选自苯丙氨酸，组氨酸，酪氨酸，色氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，缬氨酸，丙氨酸，2，4-二氨基丁酸，精氨酸，4-氯-苯丙氨酸，蛋氨酸砜，蛋氨酸亚砜，2-吡啶基丙氨酸，3-吡啶基丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，间-甲基组氨酸，邻-甲基酪氨酸，邻-苄基酪氨酸，邻-叔丁基酪氨酸，苯基甘氨酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，4-硝基苯丙氨酸，正缬氨酸，β-2-苯并[b]噻吩基丙氨酸，β-3-苯并[b]噻吩基丙氨酸，2-氟-苯丙氨酸，3-氟-苯丙氨酸，4-氟-苯丙氨酸，正亮氨酸，半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，高苯基丙氨酸，DOPA，对-二甲基DOPA，2-氨基-4-(2-噻吩基)丁酸，苯并间二氧杂环戊烯-5-基丙氨酸，N-甲基组氨酸，2-氨基-4-(3-噻吩基)丁酸，3-(2-噻吩基)丝氨酸，(Z)-脱氢苯丙氨酸，(E)-脱氢苯丙氨酸，1，3-二氧戊环-2-基丙氨酸，N-吡咯基丙氨酸，1-，3-或4-吡唑基丙氨酸；R1表示氢，C1-C10烷基，C4-C7环烷基，C4-C7环烷基-C1-C4烷基，C6-C14芳基，C6-C14芳基-C1-C4烷基或1，3-二硫戊环-2-基-C1-C4烷基；R2表示氢，C1-C10烷基，C6-C14芳基或C6-C14芳基-C1-C4烷基；R3表示式Ⅲ所示的基式Ⅲ中：R6表示氢，羟基，氨基或至少含有1个碳原子，1-4个氮原子和/或1个硫原子或氧原子的5-6元单环或9-10元双环杂环；X表示-CF2-，-CO-或-CHR8-(其中R8表示C1-C7烷基，C1-C5烷氧基，C1-5烷硫基，C1-C5烷氨基，-OH，-N3，-F，-Cl，-Br或I)；q和s各自分别为0，1，2，3或4；和r为0或1，条件是如果R4是式(Ⅳ)R7-S(O)r-(t=2)所表示的基，则r为0或n(式Ⅱ)不为0；式Ⅰ中：R9表示氢；C1-C18烷基；C1-C6烷酰基；C6-C9环烷酰基；苯基，苯基-C1-C4烷基或苯甲酰基(其中芳基部分可任意被1，2或3个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，Br，硝基，三氟甲基或1个亚甲二氧基)；C1-C6烷酰氧基-C1-C2烷基，C1-C6烷氧羰基氧-C1-C2烷基或所述方法包括使末端为羧基的片断或其反应衍生物偶联到具有游离氨基的适当片断上，在适当条件下，临时引入的以保护其它功能性基团的保护基被除去，并在适当条件下，将用这种方法得以的化合物转变为其生理上可接受的盐。