[发明专利]环烷基取代的戊二酰胺利尿剂和其制备方法

摘要

本发明涉及下式的化合物和其药物上可接受的盐以及能够转化成该化合物或其盐的生物前体，式中A，B，R，R1，R2，R3，R4，R5，和Y定义如同说明书。它们是有价值的利尿剂，能用于治疗高血压，心力衰竭和肾机能不全。

主权项

1、制备下式化合物和任意选择地形成的其药物上可接受的盐的方法：式中A组成一个可以是饱和的或单不饱和的4至7元碳环，它们可以随意选择地与另一个饱和不饱和的5或6元碳环稠合；B为(CH2)m，其中m是1至3的一个整数；R和R4各自独立地为H，C1-C6烷基，苄基或一个可供选择地生物不稳定的酯形成基团；R1为H或C1-C4烷基；R2和R3各自独立地为H，OH，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或R2和R3连接在一起组成(CH2)r，其中r为1至4的一个整数；Y为任意选择地具有1至6个碳原子的直链或支链的亚烷基，R5为R6CONR9-，R6SO2NR3-，R6CO2-，R6CO-，R6SOq-，R7NR9CO-，R7NR9SO2-或R7OCO-；其中R6为下式基团：R7为下式基团：R9为H，C1-C6烷基，芳基，C3-C7环烷基，杂环基，芳基(C1-C6烷基)或杂环基(C1-C6烷基)；其中R8为R9CONR9-，R9SO2NR9-，R13R14N-(CH2)P-或R9O-，其中R9的定义如前；R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基，或R10为H和R11为由OH，SH，SCH3，NH2，芳基(C1-C6烷基)OCONH-，NH2CO-，CO2H，胍基，芳基或杂环基取代的C1-C6烷基，或者R10和R11与它们相连接的碳原子一起组成饱和或单不饱和5元或6元碳环，并且可以任意选择地由C1-C4烷基取代和可以与另外的5或6元饱和或不饱和碳环稠合；或R10为H，n为0，R8和R11键连成一个2-(N-COR9-4-氨基吡咯烷基)；R12为R13R14NCO-，R9OCO-，R9OCH2-或杂环基，其中R9的定义如前；R13和R14分别独立地为H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，芳基(C1-C6烷基)，C2-C6烷氧烷基，氨基(C1-C6烷基)，杂环基或杂环基(C1-C6烷基)；或者R13和R14与和它们相连接的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基，N-(C1-C4烷基)哌嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基或三唑基；n为0或1；p为0或1至6的一个整数；q为0，1或2；本方法包括对下式化合物进行去保护反应和/或水解和/或氢化或其它去保护反应，除去R5′上的任何保护基和除去R15和R16中的一个或二个，以生成式(I)的相应单酯或二羧酸，其中R和R4中的一个或二个都为氢，式中R15和R16除不为H外，其定义如同R和R4，或者它们是常规的羧酸保护基，而R5′定义如同R5与在其中任意选择地被保护的任何活性基团。