[发明专利]吲哚衍生物的制备方法

摘要

一类通式为(1)的新的吲哚衍生物及其盐，该化合物对于例如由于受刺激而从荷兰猪巨噬细胞放出的过氧化物(O2)有抑制效果，对于马杉肾炎有抗蛋白尿作用等，因此可作为与过氧根有关疾病例如风湿病等自身免疫疾患、动脉硬化症、虚血性疾患、虚血性脑障碍、肝功能不全、肾功能不全等的预防和治疗剂，以及作为肾炎的预防和治疗剂用于各种临床。

主权项

1、通式为(1)的吲哚衍生物的制造方法或其经药用酸或碱性化合物作用形成的盐的制造方法，[式中：R为氢，氰基，苯基-低级烷氧基，羧基，苯基，低级烷氧羰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素；l为1-2的整数；R1为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，羧基，苯环上取代有或没有低级烷基的苯磺酰基或通式如下的基团：(式中A为单键，或低级亚烷基；R2为氢，低级烷基或羟基；R3为氢，氧代基，卤素，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级烷基，有1-3个选自苯甲酰氧基、低级烷氧羰氧基、低级烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基，在苯环上有或没有卤素取代基的苯基-低级烷氧基或羟基；R4为氢，低级烷基，苯基，低级烷基在苯环上有或没有选自羟基和苯基-低级烷氧基的取代基的苯基-低级烷基，(C3-6)环烷基，(C3-6)环烷基-低级烷基，吲哚基-低级烷基或低级亚烯基；R5为氢，氧代基，羟基，苯基-低级烷氧基，低级烷氧基或低级烷基；R6为低级烷氧基，氧代基，氢，羟基，卤素，低级烷基，未取代或取代有低级烷酰基的氨基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，(C3-6)环烷氧基或苯基-低级烷氧基；吡嗪环上的1-、2-、3-、4-、5-和6-位键可以是单键或双键；Z为氢或通式如下的基团：(式中A、R2、R3、R4、R6的定义同前，吡嗪环的1-、2-、3-、4-、5-和6-位可以是单键或双键)；但是，i)当A为低级亚烷基，R3和R6同时为氧代基和哌嗪环的4-和5-位之间为单键时，R2和R5每一个既不是氢也不是低级烷基；ii)当A为亚甲基，R、R1和R2每一个是氢，R3和R5每一个是氧代基和R6是甲氧基时，R4不能是异丁基；iii)当Z是氢时，R1是下列通式的基团：(式中A、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前，吡嗪环的1-、2-、3-、4-、5-和6-位是单键或双键)]；iv)当R1为氢或甲基；l为1；R为连在吲哚环8-位上的异丙基；R6为甲氧基；R4为甲基；R3为甲氧基或乙酰氧基；和A为亚甲基时；则Z的吡嗪环上1-和2-，2-和3-，3-和4-，4-和5-，5-和6-，及6-和1-位之间不应为双键；v)当R1和R2均为氢；l为1；R为连在吲哚环8-位上的异戊基；R6为甲氧基；R4为甲基；R3为氧代基，A为亚甲基；和当吡嗪环上3-和4-，及5-和6-位之间同时为双键时；或当吡嗪环上仅仅4-和5-位之间为双键时，则R5应为氧化物基；vi)当R1为氢，l为1；R为连在吲哚环的异戊基；R4为甲基；R3为氧代基；R2，R5和R6每一个为氢；和A为亚甲基时，则Z的吡嗪环上5-和6-位之间不应为单键；vii)当R1为低级烷氧羰基；R为氢；R3和R6每一个为甲氧基；R4为异丙基；和A为亚甲基时，则Z的吡嗪环上1-和2-，及4-和5-位之间不应为双键；viii)当R1为氢或低级烷基；R为氢，低级烷基或苯基；R2和R5每一个为氢或低级烷基；R3和R6为氧代基，R4为低级烷基或吲哚基-低级烷基时；则A不应为低级亚烷基；ix)当R1，R和R5每一个为氢；R2为甲基，R3和R6为氧化基；R4为亚丙基时；则A不应为亚甲基；其特征是：(a)通式为(5)的吲哚衍生物，[式中：R为氢，氰基，苯基-低级烷氧基，羧基，苯基，低级烷氧羰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素；l为1-2的整数；R1为氢，低级烷基，苯基-低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，羧基，苯环上有或没有低级烷基的苯磺酰基或通式如下的基团：(式中A为单键、或低级亚烷基。R2为氢，低级烷基，羟基或低级烷氧基；R3为氢，氧代基，卤素，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级烷基，取代有1-3个选自苯甲酰氧基、低级烷氧羰氧基、低级烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基，在苯环上有或没有卤素取代基的苯基-低级烷氧基，或羟基；R4为氢，低级烷基，苯基，取代基在苯环上有或没有选自羟基和苯基-低级烷氧基的取代基的苯基-低级烷基，(C3-6)环烷基，(C3-6)环烷基-低级烷基，吲哚基-低级烷基或低级亚烯基。R5为氢，氧代基，羟基，苯基-低级烷氧基，低级烷氧基或低级烷基；R6为低级烷氧基，氧代基，氢，羟基，卤素，低级烷基，有或没有低级烷酰基的氨基，低级烷硫基，低级烷亚磺酰基，低级烷磺酰基，(C3-6)环烷氧基或苯基-低级烷氧基；吡嗪环上的1-、2-、3-、4-、5-和6-位键可以是单键或双键)。但是，i)当A为低级亚烷基，R3和R6同时为氧代基和吡嗪环的4-和5-位之间为单键时，R2和R5每一个既不是氢也不是低级烷基；ii)当A为亚甲基，R、R1和R2每一个是氢，R3和R5每一个是氧代基和R6是甲氧基时，R4不能是异丁基；iii)当Z是氢时，R1是下列通式的基团：(式中A、R2、R3、R4、R5和R6的定义同前，吡嗪环的1-、2-、3-、4-、5-和6-位是单键或双键)]；iv)当R1为氢或甲基；l为1；R为连在吲哚环8-位上的异丙基；R6为甲氧基；R4为甲氧基；R3为甲氧基或乙酰氧基；和A为亚甲基时；则Z的吡嗪环上1-和2-，2-和3-，3-和4-，4-和5-，5-和6-，及6-和1-位之间不应为双键；v)当R1和R2均为氢；l为1；R为连在吲哚环8-位上的异戊基；R6为甲氧基；R4为甲基；R3为氧代基，A为亚甲基；和当吡嗪环上3-和4-，及5-和6-位之间同时为双键时；或当吡嗪环上仅仅4-和5-位之间为双键时，则R5应为氧化物基；vi)当R1为氢，l为1；R为连在吲哚环的异戊基；R4为甲基；R3为氧代基；R2，R5和R6每一个为氢；和A为亚甲基时；则Z的吡嗪环上5-和6-位之间不应为单键；vii)当R1为低级烷氧羰基；R为氢；R3和R6每一个为甲氧基；R4为异丙基；和A为亚甲基时；则Z的吡嗪环上1-和2-，及4-和5-位之间不应为双键；viii)当R1为氢或低级烷基；R为氢，低级烷基或苯基；R2和R5每一个为氢或低级烷基；R3和R6为氧代基，R4为低级烷基或吲哚基-低级烷基时；则A不应为低级亚烷基；ix)当R1，R和R5每一个为氢；R2为甲基；R3和R6为氧化基；R4为亚丙基时；则A不应为亚甲基；R2和R4的定义同前；R7是低级烷基；R8是低级烷氧羰基或苯基-低级烷氧羰基]在溶剂中或无溶剂情况下，在酸或碱性化合物存在下，于室温-200℃下水解。水解产物于常规的酰胺键生成反应条件下环化为通式为(1a)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1、R2和R4的定义同前]通式为(1a)的吲哚化合物，在溶剂中于-30～100℃下与烷基化剂反应，得到通式为(1b)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2和R4的定义同前，R9为低级烷基]通式为(1b)的吲哚化合物，在溶剂中，在碱性化合物存在下，于0°-100℃异构化为通式为(1c)的吲哚化合物或其盐，[式中，R，l，R1，R2，R4和R9的定义同前](b)通式为(1d)的吲哚化合物，[式中，R和l的定义同前，Z为如下基团：(其中A，R2，R3，R4，R5和R6的定义同前，吡嗪环的1-和2-位，3-和4-位，5-和6-位之间的键是单键或双键。)]在甲酸和无机酸存在下，于0°-100℃下反应，得到通式为(1e)的吲哚化合物；[式中，R，l和Z的定义同前。](c).通式为(1f)的吲哚化合物，[式中，R，l和Z的定义同前]，与通式为(6)的化合物或通式为(6a)的化合物，[式中R″为低级烷基，苯基-低级烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基，苯甲酰基，苯磺酰基式通式如下的基团：(式中A，R2、R3、R4、R5和R6的定义同前，吡嗪环上1-位和2-位间，3-位和4-位间及5-位和6-位间的键为单键或双键。)X为卤素。](R′″)2O(6a)[式中R′″为低级烷酰基，低级烷氧羰基，苯基-低级烷氧羰基或苯甲酰基]，在惰性溶剂中在有或无碱性化合物存在下，于0°-120℃反应，得到通式(1g)的吲哚化合物；[式中，R，l，Z和R″的定义同前。](d)，通式为(7)的吲哚化合物，[式中，R，l和R′的定义同前]，与通式为(8)的化合物，[式中，R4的定义同前。R10为有1-3个选自低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷氧羰基，低级烷基和苯基的取代基的甲硅烷基，苯环上有或没有选自卤素、低级烷基、硝基、氨基和低级烷氧基的取代基的苯基-低级烷基；在溶剂中在碱性化合物存在下，于-100°～0℃反应，得到通式为(1h)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4和R10的定义同前]；通式为(1h)的吲哚化合物在有溶剂或无溶剂存在下和在酸或碱性化合物存在下，于室温-200℃下进行水解反应，水解产物在缩合剂存在下，在溶剂中于-20°～150℃下反应，得到通式为(1i)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1和R4的定义同前]通式为(1i)的化合物在溶剂中，在烷基化剂存在下，于-30°～100℃进行烷基化反应，得到通式为(1j)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4和R9的定义同前]通式为(1j)的化合物在溶剂中在碱性化合物存在下，于0°～100℃下异构化为通式为(1k)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4和R9的定义同前]通式为(1k)的化合物在有或无适当溶剂存在下和在有或无碱性化合物存在下，与酰化剂反应，得到通式为(1l)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R4和R9的定义同前；R10是低级烷酰基](e).通式为(1m)吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4和A的定义同前]在通常的酰胺基的卤化反应条件下，在惰性溶剂中或无溶剂存在下，于室温-150℃下与卤化剂反应，得到通式为(1n)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4，A和X的定义同前](f).通式为(1m)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4和A的定义同前]，在溶剂中，于-30°～100℃下，与烷基化剂进行烷基化反应，得到通式为(1o)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4，A和R9的定义同前]通式为(1o)的化合物在溶剂中，在2，3-二氯-5，6-氰基苯醌(DDQ)存在下，于0°～150℃下进行脱氢反应，得到通式为(1P)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，A，R4和R9的定义同前](g)，通式为(13)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2和R4的定义同前。R7a为低级烷基，苯环上有或没有选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基和氰基的取代基的苯基-低级烷基。B′为单键或低级亚烷基]在适当溶剂中在缩合剂存在下，于0°～150℃下反应，得到通式为(1q)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R2和B′的定义同前](h).通式为(13)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R4，R7a和B′的定义同前]在还原剂和无机酸的存在下，在溶剂中于0°～100℃下加热还原，接着所得化合物(13)的还原物在溶剂中，于0°～150℃下加热得到通式为(1r)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R2，R4和B′的定义同前](i)通式(11)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R4，R7a，X和B′的定义同前]在羟胺存在下在溶剂中，于室温-150℃反应，得到通式为(1r)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R4和B′的定义同前](j)通式为(1s)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R6和A的定义同前，吡嗪环的2-和3-位间及1-和6-位间为单键或双键]在溶剂中，在碱性化合物存在下，于0-150℃下和烷基化剂反应，得到通式为(1t)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R6，R9，A以及吡嗪环的2-和3-位间及1-和6-位间键的定义同前](k).通式为(1s)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R6，A以及吡嗪环的2-和3-位间及1-和6-位间键的定义同前]在惰性溶剂中在有或无碱性化合物存在下，于0°～120℃下反应，得到通式为(1u)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R6，A以及吡嗪环的2-和3-位间及1-和6-位间键的定义同前；R11为苯基-低级烷基]化合物(1u)可还原为化合物(1s)。通式为(1v)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4，R11和A的定义同前]，在通常的酰胺基的卤化反应条件下，在惰性溶剂中或无溶剂下，-->于室温-150℃下与卤化剂反应，得到通式为(1w)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4，R11和A的定义同前]，(m).通式为(1x)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R3，R4和A的定义同前]在适当的溶剂中在有或无催化剂存在下，于-30°－100℃下与烷基化剂反应，得到通式为(1y)和通式为(1A)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R3，R4，R9和A的定义同前](n)通式为(14)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1和B′的定义同前]与通式为(15)的吲哚化合物，[式中，R12为氢或低级烷基，R13为氢，低级烷基，苯基，苯环上有或没有选自羟基和苯基-低级烷氧基的取代基的苯基-低级烷基]在适当的溶剂中，于0°-150℃反应，得到通式为(1B)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R12，R13和B′的定义同前](o)通式为(16)的吲哚化合物与通式为(17)的化合物，[式中，R，l，R1，B′，R13及X的定义同前]在溶剂中在碱性化合物存在下，于0-100℃反应，得到通式为(1C)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R12和B的定义同前]所得化合物(1C)然后与烷基化剂在溶剂中，在碱性化合物存在下，于0-150℃反应，得到通式为(1D)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R13，R9和B′的定义同前](P)通式为(1E)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R3，R4，R5，R6，A以及吡嗪环上2-和3-位间及4-和5-位间键的定义同前]在溶剂中在碱性化合物存在下，与烷基化剂在0-150℃下反应，得到通式为(1F)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R3，R4，R5，R6，R9，A以及吡嗪环的2-和3-位间及4-和5-位间键的定义同前](q)通式为(1H)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R4，B′的定义同前；R14为羟基，苯环上有或没有选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基和氨基取代基的取代基的苯基-低级烷氧基，四氢呋喃氧基，有1-3个选自低级烷基和苯基的取代基的甲硅烷氧基或低级烷氧基低级烷氧基]在乙酸中，于室温-150℃下反应，得到通式为(1I)和(1J)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，B′，R4和R10的定义同前](r).通式为(1K)的吲哚化合物与通式为(59)或(60)或(61)的化合物，[式中，R，l，R1，R4，R5，R6，A，X3以及吡嗪环上2-和3-位间及4-和5-位间键的定义同前；R15为低级烷基，苯环上有或没有卤素取代基的苯基-低级烷基，低级烷酰基，纸级烷氧羰基或苯甲酰基；R15′为苯甲酰基，低级烷酰基或低级烷氧羰基；R15″为有1-3个选自低级烷基和苯基的取代基的甲硅烷基；X6为卤素，或者卤素取代或未取代的低级烷磺酰氧基]在惰性溶剂中在有或无碱性化合物存在下，于0-120°反应，并在溶剂中与烷基化剂于-30-100℃反应，得到通式为(1L)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4，R5，R6，A以及吡嗪环上2-和3-位间及4-和5-位间键的定义同前；R15A为前述R15或R15″](s).通式为(1M)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪环上1-和2-位间，3-和4-位间及5-和6-位间键的定义同前]在溶剂中在氧化剂存在下，于0-100℃进行氧化反应，得到通式为(1N)的吲哚化合物；(1N)[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪环上1-，2-，3-，4-，5-和6-位间的键的定义同前](t)通式为(19)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R4和B的定义同前；R15为氢或低级烷基]在溶剂中在酸的存在下，于0-150℃反应，得到为通式(10)的吲哚衍生物；[式中，R，l，R1，R2，R4和B的定义同前；R15为氢或低级烷基](u)，通式为(1p)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R4，A和X的定义同前；R3′为氢，卤素，低级烷氧基，低级烷酰氧基，低级烷基，苯基-低级烷氧基或羟基]在酸存在下在水等溶剂中，与亚硝酸盐反应得到重氮鎓盐，或者于溶剂中与低级烷基氮化物反应得到重氮鎓盐，接着，该重氮鎓盐于150-200℃下加热，或于室温-150℃下与铜卤化物反应，得到通式为(1Q)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R3，R4，A和X的定义同前](v).通式为(1R)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R6，A以及吡嗪环上2-和3-位间及1-和6-位间键的定义同前；R4′为低级烷基，R5′为低级烷氧基]在无机碱或有机碱存在下在溶剂中，于室温-150℃下反应，得到通式为(1S)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R2，R4″，R6，A以及吡嗪环上2-和3-位间及1-和6-位间键的定义同前](w).通式为(29)的吲哚化合物，[式中，R，l的定义同前；X21为氢，锂，钠，或钾等碱金属，MgX3(其中X3为卤素)，SnR18(其中R18为低级烷基)或-->ZnX3(X3的定义同前)]与通式为(30)吡嗪化合物，[式中，R2，R3，R4，R5，R6，B以及吡嗪环上1-，2-，3-，4-，5-，和6-位间的键的定义同前；X22为卤素，低级烷磺酰氧基，芳磺酰氧基或芳烷磺酰氧基]在溶剂中于-30°-150℃反应，得到通式为(1T)的吲哚化合物；[式中，R，l，R2，R3，R4，R5，R6，B以及吡嗪环上1-，2-，3-，4-，5-和6-位间的键的定义同前](x)通式为(1U)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，A的定义同前，吡嗪环上1-和2-位间及3-和4-位间的键为单键或双键]在溶液中有或无催化剂存在下，于-30°～100℃下与烷基化剂反应在，得到通式为(1v)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R2，R3，R4，R5，A的定义同前，吡嗪环上1-和2-位间及3-和4-位间的键为单键或双键；R6为低级烷氧基](y)通式为(56)的吡嗪化合物，[式中R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪环上1-，2-，3-，4-，5-和6-位间的键的定义同前]与通式为(57)的吲哚化合物，[式中，R和l的定义同前]在惰性溶剂中和碱性化合物存在下，于0-200℃下反应，得到通式为(1X)的吲哚化合物，[式中，R，l，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪环上1-，2-，3-，4-，5-和6-位间的定义同前]通式为(1X)的化合物在溶剂中和氧化剂存在下，于0°-100℃下进行氧化反应，得到通式为(1Y)的吲哚化合物，[式中，R，l，R2，R3，R4，R5，R6以及吡嗪环上1-，2-，3-，4-，5-和6-位间的键的定义同前]通式为(1Y)的化合物在溶剂中，与加氢还原剂于-30°～150℃下进行还原反应，可还原为上述通式为(1X)的吲哚化合物；(Z)，通式为(13a)的吲哚化合物，[式中，R，l，R1，R2，R4，B′的定义同前]在溶剂中和缩合剂存在下，于0-150℃下反应，得到通式为(1q)的吲哚化合物；[式中，R，l，R1，R2，R4和B′的定义同前]。