[发明专利]抗凝血肽

摘要

本发明涉及作为有用的抗凝血剂的肽衍生物。

主权项

1、下式的肽衍生物及其可作药用的盐的制备方法：X-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-Y其中：X是氨基末端残基，选自氢、1或2个具有1-10个碳原子的烷基、1或2个具有2-10个碳原子的酰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基；A1是水蛭素或其天然变体的序列或该序列的一部分、一个键、或是含有1-11个任何氨基酸残基的肽；A2是一个键或是Phe，Subphe，Pclphe，D-phe，NMephe，pgl，Tha，His，Cin，Nap，Leu，Gln，3，4-dihydroCin，β-(2-和3-噻吩基)丙氨酸，β-(2-和3-呋喃基)丙氨酸，β-(2-，3-，和4-吡啶基)丙氨酸，β-(苯并噻吩-2-和-3-基)丙氨酸，β-(1-和2-苯基)丙氨酸，TYr或Trp；A3是一个键，或是Glu，Asp，或Ala；A4是一个键，或是任何氨基酸；A5是一个键，或是Ile，Val，Leu，Nle，Phe，Ala，或D-Leu；A6是一个键，或是Pro，Hyp，3，4-dihydropro，噻唑烷-4-羧酸酯，Sar，NMepgl，Azt，Pip，Ala或D-Ala；A7是一个键，或是任何氨基酸；A8是一个键，或是任何氨基酸；A9是一个键，或是Tyr，I-Tyr，D-Tyr，His，Ala，Met，Trp，Phe，Leu，Nle，Ile，Val，Cha和Pro或是至少含有这些氨基酸或亲脂性氨基酸之一的二肽；A10是水蛭素或其天然变体的序列或该序列的一部分，一个键，或是含有1-11个任何氨基酸残基的肽；Y是羧基末端残基，选自OH，(C1-C8)烷氧基、氨基、单或双(C1-C4)烷基取代的氨基酸，或是醇末端残基；其中A3至A9中至少一个位置是一个键；该方法包括以下步骤：a)使用一个适当结合有其C-末端被保护的A10组氨基酸的树脂；b)依次偶联A9至A1组α-氨基被保护的氨基酸，以达到被保护的所要求的氨基酸序列；c)除去所说保护基并纯化所需肽。