[发明专利]草酰胺类

摘要

本发明描述了新的草酰胺衍生物，它们能抑制TNF的产生，因而用于治疗由TNF产生而介导或加重的病症。本发明的化合物也可用作PPEIV抑制剂，因此用于治疗由它介导或加重的病症。

主权项

1、制备具有如下结构式的化合物及其药物上可接受的盐的方法：其中：R1是被一至三个甲基或一个乙基任意取代的C4-C6环烷基；被1个或多个卤素任意取代的C1-7烷基，-(CH2)nCOO-(CH2)mCH3，(CH2)nO(CH2)mCH3，(CH2)pOH，-CH2C5H9，CH2-C3H5，-C5H9或；n是2至4；m是0至2；p是2至4；X是YR2，卤素，硝基，氨基，C1-2二烷基氨基，C1-2一烷基氨基或甲酰氨基；Y是O或S(O)m′m′是0至2；R2是被1个或多个卤素任意取代的-CH3或-CH2CH3；R3是H，OR7其中R7为可被1个或多个氟任意取代的烷基，CN，F，C1-2烷基，被1个或多个氟取代的C1-2烷基，C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8；其条件是当R3是OH时，R12是氢或CH3；R4是H、F、CN，被1个或多个氟任意取代的C1-2烷基，C(O)NR7R8，C(O)OR7；R12是氢，F，CN或被1至3个氟任意取代的-CH3，或R3和R12一起形成(=O)氧代部分；R5是H，OR7，任意取代的-(CH2)mAr，或任意取代的C1-6烷基；Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，吗啉代或苯基；R6是′OR8，NR7OR7，NR7-NR7R8，NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基；R7是氢或C1-3烷基；R8是氢，C1-3烷基或芳基；R9是氢，CH3，CH2CH3或CH2CH2OH；R10是氢，CH3，CH2CH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；R11是CH3或苯基；q是0或1；其条件是当R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧时，R1不是C2-4烷基；该方法包括：a.将式(4)化合物，其中R1，R5，X和R12如上述式(1)中所述，R3不是-CH2NR7R3，除非用合适的氨基保护基保护；R4不是C(O)OH，除非被合适地保护；式(4)与式(7)的活化的草氨酸衍生物反应：其中X2是活性基团；R6如式(1)定义，生成式(1)化合物，其中R3不是CH2NR7R8，除非被保护；并任意地脱保护；或b).将如上所述的式(4)化合物与i).式ROC(O)C(O)X1的烷基或芳基草酰卤，其中R是烷基或芳基，X1是卤素，和碱一起反应：ii).式X3-O-C(O)C(O)-R6的混合酐反应，其中R6同式(1)下面的定义，X3是R(O)-或RO-C(O)-，R是烷基或芳基，得到如上定义的式(1)化合物；iii).式X3-C(O)-C(O)-R13的混合酐反应，其X3是RC(O)或RO-C(O)-，R13是烷基或芳基，得到式(8)化合物：式(8)其中各项如上述式(1)中定义，R13是烷基或芳基，将它与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应生成最终的式(1)化合物；且任意地脱保护；或c.水解如上所述的式(8)化合物，当X是氨基或一烷基胺官能团时它必须被保护，生成R13是H的式(8)化合物，将其与卤化剂如酰基卤，草酰氯或磷酰氯反应生成活化酸，然后将它与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应得到最终的式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；且任意地脱保护；或d.水解如上所述的式(8)化合物，当X是氨基或一烷基胺官能团时它必须被保护，生成R13是H的式(8)化合物，然后将其与合适的碱及卤代甲酸烷基酯，卤代甲酸芳基酯或卤代甲酸芳烷基酯和氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼反应得到最终的式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；且任意地脱保护；或e.水解如上所述的式(8)化合物生成R13是H的式(8)化合物，然后将其与氨，任意取代的胺，任意取代的羟胺或任意取代的肼以及式R14N=C=NR15化合物，其中R14和R15独立地选自烷基；环烷基如环已基或二环已基；烷基(一或二烷基氨基)如EDAC；芳基或芳烷基，进行反应得到式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；或f.将式(9)化合物还原并脱保护，其中R4不是H；R1，X和R3如上面式(1)中所述，其条件是若X是氨基或一烷基胺则它需被保护；以及Z是合适的氨基保护基；式(9)然后将所得化合物用上述步骤(a)至(e)的任一方法进行反应：或g.还原式(9)化合物，其中R4不是H，R4不是C(O)OH或C(O)NH2或C(O)NHR7；R1，X和R3如上面式(1)中所述，其条件是若X是氨基或一烷基胺则它需被保护，得到相应的式(4)化合物；或当Z是含保护基团的羰基如N一甲酰基时，将式(9)化合物在还原之前用烷基-L基团，其中L是离去基团，在强位阻碱或金属氢化物存在下进行烷基化，接着脱保护，得到相应的式(4)化合物，其中R5是烷基，R4不是氢；然后将所得化合物用上述步骤(a)至(e)的任一方法进行反应；或h.酰化式(4)化合物，其中R4不是H，C(O)OH或C(O)NHR7；然后将所得的式(4)化合物用烷基-L基团，其中L是离去基团，在强位阻碱或金属氢化物存在下进行烷基化，接着脱保护，得到相应的R5是烷基的式(4)化合物；然后将所得化合物用上述步骤(a)至(e)的任一方法进行反应；或i.将式(4)化合物其中R4如式(1)中定义但不是C(O)OH，与合适的取代的酐进行反应生成相应的亚胺，然后将其还原生成如上所述的式(1)化合物，其R5含有直接与氨基官能团连接的亚甲基的部分；j.(i)将式(4)化合物其中R4不是C(O)NR7R8且R7和R8均为氢，R3是CONH2，进行保护，例如通过氨基甲酸酯的形式进行保护；将所得的式(4)化合物进行脱水而生成相应的腈；将该化合物脱保护并进一步用上述步骤(a)至(e)中的任一方法将相应的一或二氰基式(4)胺进行反应得到式(1)化合物；或(ii)将式(4)化合物其中R3、R4和R12中的一个或多个是CONH2进行保护，例如通过氨基甲酸酯的形成进行保护；将所得的式(4)化合物进行脱水而生成相应的腈；将该化合物脱保护并进一步用上述步骤(a)至(e)中的任一方法将相应的含氰基式(4)化合物的胺进行反应得到式(1)化合物；或k.将X是脱保护的氨基的式(1)化合物进行反应并甲酰化得到X是甲酰胺的式(1)化合物；或l.将X是脱保护的氨基的式(1)化合物进行重氮化取代或胺的生氮化反应生成X是Br或I的式(1)化合物；或m.将X是脱保护的氨基的式(1)化合物进行胺的氧化反应生成X是NO2的式(1)化合物。