[发明专利]新型的亚甲基双膦酸衍生物的制备方法

摘要

公开了新型具药物活性的式I亚甲基双膦酸衍生物的制备方法，其中各基团定义如说明书所述。还公开了这类化合物的立体异构体，如几何异构体和旋光活性异构体及其药用盐。

主权项

1.一种制备式I的新的双膦酸衍生物的方法：其中：R1，R2，R3和R4＝4独立地是直链或支链的C1-C7烷基或氢，并且在式I中，R1，R2，R3和R4其中至少有一个是氢，R1，R2，R3和R4其中至少有一个不为氢，Q1是氢或羟基，Q2是直链或支链的C1-C7烷基、C2-C7羟烷基、C2-C7氨烷基，或C3-C6环烷基，以及这些化合物的立体异构体，包括几何异构体和旋光异构体，以及这些化合物的药用盐，其特征在于：a)将式II的亚甲基双膦酸四酯其中Q1和Q2定义如上，R1，R2，R3和R4定义也如上，只是不为氢，或者是三低级烷基甲硅烷基，经过选择性水解，成为：相应于式I的三酯，其中R1，R2，R3和R4基之一为氢，或其盐，或者相应于式I的二酯，其中R1，R2，R3和R4基之二为氢，或其盐，或者相应于式I的一酯，其中R1，R2，R3和R4基之三为氢，或其盐，或者b)通过使式VII的双膦酸或其金属盐或铵盐或相应酸的四酰氯，其中Q1和Q2定义如上，与相应于所需R1，R2，R3和R4的酯化试剂反应，使其选择性地酯化成为：相应于式I的单酯，其中R1，R2，R3和R4基之三为氢，或者相应于式I的二酯，其中R1，R2，R3和R4基之二为氢，或者相应于式I的三酯，其中R1，R2，R3和R4基之一为氢，或者酯化成为所述偏酯的相应的酯盐，或者c)使式IX的膦酸酯与相当于式X的活化的磷酸酯或膦酸氢酯反应其中Y是氢、羟基或卤素或其它离去基团，Z是氢、卤素、酰氧基、磺酰氧基、烷氧基或芳氧基，且R1-R4和Q1及Q2定义同前，或Q1和Q2形成双键氧或亚氨基，或与相应于式X的亚磷酸酯反应，或者d)使式XI的双膦酸酯其中R1，R2，R3和R4，Q1和Q2按式I中定义，或相应的膦酸氢酯化合物经过氧化，成为式I化合物，还可以使按照a)-d)得到的偏酯酸转化成偏酯盐，或使得到的偏酯盐转化成偏酯酸，和(或)使所得按照式I的化合物通过水解、酯化或酯基转移反应转化成其它的按照式I的化合物，和(或)在式I化合物中，使Q1基转化成该定义范围内的另一Q1基。