[发明专利]哒嗪酮乙酸衍生物

摘要

本发明公开了具有醛糖还原酶抑制活性的下式化合物及其药学上可接受的盐。

主权项

1、制备式(Ⅰ)化合物及其药学可接受的盐的方法：X是CH2，CH2CH2，-CH(CH3)，或Y=O或S；R1是苯基，苯并噻唑-2-基，苯并恶唑-2-基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，噻唑并吡啶-2-基，噁唑并吡啶-2-基，3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基，和5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基，上述的每个取代基因可被一个或两个下述的取代基取代，所述取代基选自：氟、氯、溴、甲基、甲硫基、甲氧基、羟基和三氟甲基；R2和R3分别是氢，氟，氯，溴，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷氧基，和三氟甲基，或者R2和R3与它们连的碳原子一起形成基团W，其中W是：其中P是1或2，U1和U2分别是CH2、O或S，条件是U1和U2不都是O或S；R4是氢或药物前体基团；该方法包括：(a)在碱存在下，用烷基化试剂L-X-R1(其中L是离去基因，如氯或溴，X和R1的定义同前)将式(Ⅱ)化合物烷基化，得式(Ⅲ)化合物，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)为式中R1是CN或可取代的苯并噻唑基，R2和R3的定义同前，R4是C1-C4烷基，X是CH2、CH2CH2或-CH(CH3)；和(b)用强酸或碱水溶液水解式(Ⅲ)化合物，得到R4是氢的式(Ⅰ)化合物，然后，必要时将式(Ⅰ)化合物转变成其药学上可接受的盐或药物前体；或(c)在极性溶剂存在下，将上述式(Ⅲ)化合物[其中R1是CN，R2和R3的定义同上，R4是C1-C4烷基，X是CH2、CH2CH2或-CH(CH3)]与取代的2-氨基苯硫酚和酸加成盐环合；和(d)按上述步骤(b)的方法水解(c)的产物，得到R4是氢的式(Ⅰ)化合物，然后，必要时，将该式(Ⅰ)化合物转变成其药学上可接受的盐或药物前体；或(e)在硫化氢存在下，于极性溶剂中，将上述的式(Ⅲ)化合物[其中R1是CN或，R2和R3的定义同上，R4是C1-C4烷基，和X是CH2、CH2CH2或CH(CH3)]与下式化合物环合，式中A是F、Cl、Br或Ⅰ和(f)按上述上骤(b)的方法水解得到的化合物，制得R4是氢的式(Ⅰ)化合物，和必要时，将该式(Ⅰ)化合物转变成其药学上可接受的盐或药物前体。