[发明专利]咪唑并喹喔啉类γ-氨基丁酸脑受体配位体的制备方法

摘要

本发明涉及下式化合物及其药学上适用的无毒盐的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、X和W的定义见说明书。这些化合物是GABAa脑受体或其药物前体具有高度选择性的激动剂、拮抗剂或反激动剂，并且可用于诊断和治疗焦虑、睡眠障碍、癫间发作和苯并二氮类药物过量以及改善记忆。

主权项

1.下式2-芳基咪唑并〔1，5，a〕喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮或其药学上适用的无毒盐的制备方法，其中R1和R4可以相同或不同，它们代表氢、卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基，X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、氨基、一或二烷氨基(此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基)或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，R2和R3可以是相同或不同，它们代表氢、卤素、羟基、氨基、1-茚满基、4-(硫代)苯并二氢吡喃基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)，或各自由卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-(硫代)苯并二氢吡喃基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)；R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、OCOR5或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、的1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基；-CONR6R7或-(CH2)nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基；或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团；-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基；C(OH)R10R11，其中R10和R11可以相同或不同，并且可以代表1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，该方法包括以下步骤：(a)用式WNH2的芳香胺处理下式的异氰酸酯以形成N-(2-硝基苯基)-N’-芳基-脲：其中R1、R2、R3、R4和W如上所定义；(b)用氯代乙酰氯处理N-(2-硝基苯基)-N’-芳基-脲以生成N’-(2-氯乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-N’-芳基-脲；(c)将N’-(2-氯乙酰基)-N-(2-硝基苯基)-N’-芳基-脲的氯代乙酰基和脲基团环化，形成1-(2-硝基苯基)-3-芳基-咪唑啉-2，4-(1H，3H)-二酮；及(d)将硝基和咪唑啉功能团环化形成2-芳基咪唑并〔1，5，a〕喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮；或(d)将1-(2-硝基苯基)-3-芳基咪唑啉-2，4(1H，3H)-二酮还原为1-(2-氨基苯基)-3-芳基-咪唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；及(e)氨基与咪唑啉功能团环化形成2-芳基-咪唑并〔1，5，a〕喹喔啉-1，3(2H，5H)-二酮。