[发明专利]四环抗菌素及其制造方法

摘要

式Iβ-内酰胺抗菌素及其药用盐，其中X为(CH2)0-2，CR(a)R(b)，O，SO0-2，NR(c)，R(1)，R(2)和R(3)可为许多取代基，这些化合物对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌的抗菌活性均高，而且对肾脱氢肽酶的稳定性很高。这些化合物制法是将式II或III的化合物环化。

主权项

1、式Ⅰ化合物及其药用盐制法其中：X为(CH2)n，n=0，1，2；CR(a)R(b)，其中R(a)和R(b)可分别选自：H；1-6碳烷基；芳基和杂芳基；[芳基指例如未取代或由1-4碳烷基，F，Cl，Br，O(1-4)碳烷基，OH，OCO(1-4)碳烷基，NH2NH(1-4)碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代的苯基和萘基，杂芳基指未取代或由1-4碳烷基，F，Cl，Br，O(1-4)碳烷基，OH，OCO(1-4)碳烷基，NH2，NH(1-4)碳烷基，OCOC6H5，NHC6H5取代并带1-4杂原子(如N，O，S)的5-6圆环，如呋喃，吡咯，噻吩，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡唑，咪唑，噻二唑，三唑，四唑，吡啶，嘧啶，哒嗪]；O；SOn，n=0，1，2；NR(c)，其中R(c)选自H，1-6碳烷基，芳基，CO(1-6)碳烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，1-6碳烷氧羰基，1-6碳烷磺酰基和芳磺酰基，R(1)为不多于4个相同或不同的选自H，1-6碳烷基的取代基，其中1个取代基选自芳基，杂芳基，OH，SH，SOn(1-6)碳烷基(n=0，1，2)，NR(b)R(c)，(其中R(b)和R(c)如上)CN，NO2，C(R(a))=NOR(b)，(其中R(a)和R(b)如上)，不多于2个取代基选自CF3，F，Cl，Br，I，O(1-6)碳烷基，OCO(1-6)碳烷基，OCONR(d)R(e)，(其中R(d)和R(e)分别选自：氢，1-6碳烷基，NR(d)R(e)也可为5或6圆环)，SO2NR(d)R(e)，(其中R(d)和R(e)如上)，CO(1-6)碳烷基，CO芳基，CO2H，CO2(1-6)碳烷基，CONR(d)R(e)，(其中R(d)和R(e)如上)，CH2R(f)，(其中R(f)选自：羟基，1-6碳烷氧基，酰氧基，芳氧基，杂芳氧基，1-6碳烷硫基，芳硫基，杂芳硫基以及可由其衍生的亚磺酰基和磺酰基化合物，NR(b)R(c)，(其中R(b)和R(c)如上)，NR(b)R(c)也可为环和杂环的一部分)；NHCO(1-6碳烷基；NHCOC6H5，NHCO-萘基；R(2)为H，1-4碳烷基，CH2OH，CH2OCOR(a)，CH(OH)CH3，CH(OCOR(a))CH3，CH2NR(b)R(c)，CH(NR(b)R(c))CH3，C(CH3)=NR(a)，CH[NR(g)R(h)R(i)]CH3，其中R(a)，R(b)和R(c)如R(1)定义且R(g)，R(h)和R(i)分别为1-6碳烷基；NH2；NHR(a)R(b)；NHCO(1-6)碳烷基；NHCOC6H5，NHCO-萘基；R(3)为H，1-3碳烷基-OCO(1-6)碳烷基，1-3碳烷基-OCO2(1-6)碳烷基，(5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮-4-基)甲基，其特征是a)制成式ⅠⅠ化合物，其中R(1)，R(2)和X如上，必要时NH和OH基用保护基取代，而R(5)为羧基保护基，式Ⅱ化合物用膦酸烷酯或亚磷酸三烷基酯环化，脱保护基并在必要时将所得产物转化成药用盐或b)制成式Ⅲ化合物，其中R(1)和R(2)和X如上，必要时NH和OH基用保护基取代，而R(5)为羧基保护基或R(3)中定义的基之一，式Ⅲ化合物加热环化，必要时脱保护基且必要时将所得化合物转化成药用盐或c)方法a)和b)所得式Ⅰ中R(3)为氢的化合物用R(3)中给出的基转化成酯。