[发明专利]制备7－取代－9－取代氨基－6－去甲基－6－去氧四环素的方法

摘要

本发明揭示了具有广谱抗微生物活性包括对四环素类耐药的微生物的新颖的７－取代－９－取代氨基－６－去甲基－６－去氧四环素类化合物，也揭示了用于制备本发明的新颖化合物的中间体和制备方法。

主权项

1.下式所示化合物或其药理学上可接受的有机或无机盐或金属配合物的制备方法：其中，X选自氨基，NR1R2，或卤素；卤素选自溴，氯，氟或碘；且当X＝NR1R2及R1＝氢，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基；R选自R4(CH2)nCO-或R4′(CH2)nSO2-；且当R＝R4(CH2)nCO-其中n＝0，R4选自氢；氨基；单取代氨基选自直链或支链(C1-C6)烷基氨基，环丙氨基，环丁氨基，苄氨基或苯氨基；二取代氨基选自二甲氨基，二乙氨基，乙基(1-甲乙基)氨基，单甲基苄氨基，哌啶基，吗啉基，1-咪唑基，1-吡咯基，1-(1，2，3-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；直链或支链(C1-C4)烷基基团选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；(C3-C6)环烷基基团选自环丙基，环丁基，环戊基或环己基；取代(C3-C6)环烷基基团(取代基选自(C1-C3)烷基，氰基，氨基或(C1-C3)酰基)；(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘基；取代(C6-C10)芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)-烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；α-氨基(C1-C4)烷基基团选自氨基甲基，α-氨基乙基，α-氨基丙基或α-氨基丁基；羧基(C2-C4)烷氨基基团选自氨基乙酸，α-氨基丁酸或α-氨基丙酸和它们光学异构体；(C7-C9)芳烷氨基；(C1-C4)烷氧基羰氨基取代(C1-C4)烷基基团，取代基选自苯基或对羟基苯基；α-羟基(C1-C3)烷基基团选自羟甲基，α-羟乙基或α-羟基-1-甲乙基或α-羟丙基；α-巯基(C1-C3)烷基选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲乙基或α-巯丙基；卤代(C1-C3)烷基基团；一个杂环基团选自一个五元芳环或饱和环具有一个N、O、S或Se杂原子，此外并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个有二个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环，此外任意稠合一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一个二个杂原子N、O、S或Se和一个相邻的附属杂原子O饱和五元环：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N、O、S或Se的六元芳香环，或一个具有一或二个杂原子N、O、S或Se和一个相邻附属杂原子O的六元饱和环；酰基或卤代酰基基团选自乙酰基，丙酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，(C3-C6)环烷羰基，(C6-C10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基，卤取代(C6-C10)芳酰基，(C1-C4)烷基苯甲酰基或杂环羰基，杂环选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，并任意稠合一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一或二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环，且具有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属的杂原子O；(C1-C4)烷氧羰基基团选自甲氧羰基，乙氧羰基，直链或支链丙氧羰基，直链或支链丁氧羰基或烯丙基氧羰基；乙烯基或取代乙烯基基团〔取代基选自(C1-C3)烷基基团，卤素，(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基，β-萘基，取代(C6-C10)芳基基团(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)，卤(C1-C3)烷基基团，一个杂环基团选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环且任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se(C1-C4)烷氧基团；C6-芳氧基基团选自苯氧基或取代苯氧基(取代基-选自卤，(C1-C4)烷基，硝基，氰基，硫羟，氧基，羧基，二(C1-C3)烷氨基)；(C7-C10)芳烷氧基基团；乙烯氧基或取代乙烯氧基基团(取代基选自(C1-C4)烷基，氰基，羧基，或(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘或或β-萘基)；RaRb氨基(C1-C4)烷氧基基团，其中RaRb是一直链或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，或α-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6，或-(CH2)2W(CH2)2-其中W选自-N(C1-C3)烷基(直链或支链)，-NH，-NOB(B选自氢或(C1-C3)烷基)，O或S；或RaRb氨氧基基团，其中RaRb是一直链或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，或1，1-二甲乙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6，或-(CH2)2W(CH2)2-其中W选自-N(C1-C3)烷基(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或(C1-C3)烷基〕，O或S；且当R＝R4(CH2)nCO-和n＝1-4，R4选自氢；氨基；直链或支链(C1-C4)烷基基团选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；(C3-C6)环烷基基团选自环丙基，环丁基，环戊基或环己基；取代(C3-C6)环烷基基团(取代基选自(C1-C3)烷基，氰基，氨基或(C1-C3)酰基)；(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘基；取代(C6-C10)芳基基团(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团；酰氧基或卤代酰氧基基团选自乙酰氧基，丙酰氧基，氯乙酰氧基，三氯乙酰氧基，(C3-C6)环烷羰基，(C6-C10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基，卤代(C6-C10)芳酰基，(C1-C4)烷基苯甲酰基或杂环羰基，杂环选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外，任意稠合有一个苯并环和吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷基氨或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个六元芳香环具有一至三个杂原子N，O，S或Se，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se六元饱和环并有一个相邻附属杂原子O；(C1-C4)烷氧基基团；C6-芳氧基基团选自苯氧基或取代苯氧基(取代基选自卤，(C1-C4)烷基，硝基，氨基，氰基，硫羟，羧基，二(C1-C3)烷氨基)；(C7-C10)芳烷氧基团；(C1-C3)烷基硫代基团选自甲硫基，乙硫基，丙硫基或烯丙基硫基；C6-芳基硫代基基团选自苯硫基或取代苯硫基(取代基选自卤，(C1-C4)烷基，硝基，氰基，硫羟，氨基，羧基，二(C1-C3)烷氨基)；C6-芳磺酰基基团选自苯磺酰基或取代苯磺酰基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C8)芳烷基硫代基团；一个杂环基团选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环或，一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属的杂原子O；羟基；巯基基团；单或双直链或支链(C1-C6)烷氨基基团选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，2-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基-1-乙丙氨基；(C2-C5)氮杂环烷基基团；羧基(C2-C4)烷氨基基团选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，α-氨基丁酸及它们的光学异构体；α-羟基(C1-C3)烷基基团选自羟甲基，α-羟乙基或α-羟基-1-甲乙基或α-羟丙基；卤代(C1-C3)烷基基团；酰基或卤代酰基基团选自乙酰基，丙酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，(C3-C6)环烷羰基，(C6-C10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基，卤取代(C6-C10)芳酰基，(C1-C4)烷基苯甲酰基，或杂环羰基，杂环选自一个具有杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属杂原子O；(C1-C4)烷氧羰氨基基团选自叔丁氧羰氨基，烯丙基氧羰氨基，甲氧羰氨基，乙氧羰氨基或丙氧羰氨基；(C1-C4)烷氧羰基基团选自甲氧羰基，乙氧羰基，直链或支链丙氧羰基，烯丙基氧羰基或直或支链丁氧羰基；RaRb氨基(C1-C4)烷氧基团，其中RaRb是一直或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，或2-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6或-(CH2)2W(CH2)2-其中W选自-N(C1-C3)-烷基(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或((C1-C3)烷基〕，O或S；或RaRb氨氧基团，其中RaRb是直链或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6或-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自-N(C1-C3)-烷基，(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或(C1-C3)烷基〕，O或S；且当R＝R4(CH2)nSO2-且n＝0，R4′选自氨基；单取代氨基选自直链或支链(C1-C6)烷氨基，环丙氨基，环丁氨基，苄氨基或苯氨基；二取代氨基选自二甲氨基，二乙氨基，乙基(1-甲乙基)氨基，单甲苄氨基，哌啶基，吗啉基，1-咪唑基，1-吡咯基，1-(1，2，3-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；直或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；(C3-C6)环烷基基团选自环丙基，环丁基，环戊基或环己基；取代(C3-C6)环烷基基团(取代基选自(C1-C3)烷基，氰基，氨基或(C1-C3)酰基)；(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘；取代(C6-C10)芳基基团(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团；卤代(C1-C3)烷基基团；一个杂环基团选自一个有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属杂原子O；RaRb氨基(C1-C4)烷氧基团，其中RaRb是一直或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，或2-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6，或-(CH2)2W(CH2)2-其中W选自-N(C1-C3)-烷基，(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或(C1-C3)烷基〕，O或S；或RaRb氨氧基团，其中RaRb是直链或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正-丁基，1-甲丙基，或2-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6，-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自-N(C1-C3)-烷基，(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或(C1-C3)烷基〕，O或S；且当R＝R4′(CH2)n，SO2且n＝1-4，R4′选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基基团选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；(C1-C4)羧烷基基团；(C3-C6)环烷基基团选自环丙基，环丁基，环戊基或环己基；取代(C3-C6)环烷基(取代基选自(C1-C3)烷基，氰基，氨基或(C1-C3)酰基)；(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘基；取代(C6-C10)芳基基团(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；(C1-C4)烷氧基；C6-芳氧基基团选自苯氧基或取代苯氧基(取代基选自卤，(C1-C3)烷基，硝基，氰基，硫羟，氨基，羧基，二(C1-C3)烷氨基)；(C7-C10)芳烷氧基基团；RaRb氨基(C1-C4)烷氧基基团，其中RaRb是一直或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，或2-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6，或-(CH2)2W(CH2)2-其中W选自-N(C1-C3)-烷基(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或((C1-C3)烷基〕，O或S；或RaRb氨氧基团，其中RaRb是直链或支链(C1-C4)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，或2-甲丙基或RaRb是(CH2)n，n＝2-6或-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自-N(C1-C3)烷基，(直链或支链)，-NH，-NOB〔B选自氢或(C1-C3)烷基〕，O或S；(C1-C3)烷基硫代基基团选自甲硫基，乙硫基或正丙基硫基；C6-芳基硫代基团选自苯硫基或取代苯硫基(取代选自卤，(C1-C3)烷基，硝基，氰基，硫羟基，氨基，羧基，二(C1-C3)烷氨基)；(C7-C8)芳烷基硫代基；一个杂环基团选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属的杂原子O；羟基基团，巯基基团；单或双直或支链(C1-C6)烷氨基基团选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲丁基，2-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基或1-甲基-1-乙丙氨基；卤代(C1-C3)烷基基团；酰基或卤代酰基基团选自乙酰基，丙酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，(C3-C6)环烷基羰基，(C6-C10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基，卤取代(C6-C10)芳酰基，(C1-C4)烷基苯甲酰基，或杂环羰基，杂环选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属的杂原子O；(C1-C4)烷氧羰基基团选自甲氧羰基，乙氧羰基，直或支链丙氧羰基，烯丙基氧羰基或直或支链丁氧羰基；R5选自氢，直或支链(C1-C3)烷基基团选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团；一个杂环基团选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属的杂原子O；或-(CH2)n，COOR7当n＝0-4，R7选自氢；直或支链(C1-C3)烷基基团选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘基；R6选自氢；直或支链(C1-C3)烷基基团选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基基团选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基基团，一个杂环基团选自一个具有一个杂原子N，O，S或Se的五元芳香或饱和环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z＝N，O，S或Se或一个具有二个杂原子N，O，S或Se的五元芳香环，此外任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或Z或Z1＝N，O，S或Se或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的五元饱和环并有一个相邻附属的杂原子O：或(A选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基基团选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或一个具有一至三个杂原子N，O，S或Se的六元芳香环，或一个具有一至二个杂原子N，O，S或Se的六元饱和环和一个相邻附属的杂原子O；或-(CH2)n，COOR7′其中n＝0-4且R7′选自氢；直或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；条件是R5和R6不能同为氢；或R5和R6联在一起成为-(CH2)2W(CH2)2-，其中W选自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基(直或支链)，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代同族物选自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；该方法的特征在于：(1)当X＝NR1R2时，将下式所示9-氨基-7-取代氨基-6-去甲基-6-去氧四环素在合适溶剂中有合适的酸清除剂存在的条件下，与式R-卤所示酰基卤、式R-酸酐所示酰基酸酐、式R-酸酐所示混合酰基酸酐、式R-卤所示磺酰卤或式R-酸酐所示磺酰酐反应，其中R如上所述，卤素定义如上；或(2)当X为卤素时，将下式所示9-(酰基或磺酰氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素与一卤化剂反应；根据需要，转化为药理学上可接受的有机或无机盐或金属配合物。