[发明专利]ET(ENDOTHELIN)受体拮抗物

摘要

本发明是关于新的1，2-二氢化茚和茚的衍生物，它们是ET(endothelin)受体拮抗物。

主权项

1.制备化学式(I)的化合物或其可药用盐的方法：(I)其中：R1为-X(CH2)nAr或-X(CH2)nR8或R2为H，或Ar；P1为-X(CH2)nR8；P2为-X(CH2)nR8，或-XR9YR3和R5各自为H，R11，OH，C1-8烷氧基，N(R6)2，Br，F，I，Cl，CF3，NHCOR6，-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的亚甲基团可未被取代或被一个或多个-(CH2)nAr基团取代；R4为H，R11，OH，C1-5烷氧基，N(R6)2，-X(R11)，Br，F，I，Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可未被取代或被OH，甲氧基或卤素取代；R6分別为H或C1-4烷基；R7分别为H，C1-6烷基或(CH2)nAr；R8为H，R11，CO2H，或四唑；R9为苯基，该苯基可未被取代或被一个或多个OH，N(R6)2，COOH，卤素或XC1-5烷基取代；R10为R3或R4；R11为C1-8烷基或C2-8链烯基，它们都可以是未被取代的或被一个或多个OH，CH2OH，N(R6)2或卤素取代；X是(CH2)n或O；Y是CH3X(CH2)nAr；Ar是：(a)????????????????????????(b)A为C＝O，或[C(R6)2]m；B为-CH2-或-O-；Z1和Z2各自为H，C1-6烷基，OH，C1-8烷氧基，N(R6)2，Br，F，I，Cl，NHCOR6，-X(CH2)nR8，苯基，苄基或C3-6环烷基，其中C1-8烷基可任意选择地被COOH，OH，CO(CH2)nCH3；CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代；或Z1和Z2在一起可为在邻接碳上的-O-A-O-；Z3为Z1或XR9Y；q为0，1或2；n为0-6的整数；m为1，2或3；其中的点线表示可能存在双键；前提条件是：·当可能有双键存在时，只有一个R10而没有P1；?·化学式(I)的化合物不为(1RS)-1，3-二苯基茚-2-羧酸；(顺，顺)-(1RS，3SR)-1，3-二苯基-1，2-二氢化茚-2-羧酸；(1RS)-3-[3-甲基-1-苯基-(1H)-茚-2-烯-1-基]丙酸；(1RS)-2[1，3-二苯基-(1H)-茚-2-烯-2-基]乙酸；1，3-二苯基-1-乙氧基茚-2-羧酸；1，2，3-三苯基茚；1，3-二苯基茚；1-(2，3-二甲基-2-丁烯-1-基)-1，3-二苯基茚，1，3-二苯基-2-甲基茚；1，3-二苯基-2-甲基-1，2-二氢化茚；1，3-二苯基-1，2-二氢化茚；5，6-二甲氧基-1，3-二苯基茚；1，3-双(4，5-二甲氧基-2-羟基苯基)-5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚；1，3-双(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二甲氧基-1，2-二氢化茚；1，3-二苯基-2-甲氧基茚；1，3-二苯基-2-乙氧基茚；或-5-氟-2-甲基茚-3-乙酸，该方法包括，在适当溶剂中使化学式(II)的化合物：(II)式中：Z1、Z2、Z3和R1的定义如权利要求1所述的基团或者是可向其转化的基团，且X为烷基，与如下所示的化学式(III)的有机镁化合物反应，R2-(CH2)n-MgBr??????????????(III)式中R2为如权利要求1所述基团或为可向其转化的基团，获得化学式(IV)的化合物：(IV)式中：Z1，Z2，Z3，R1，R2的定义如上所述其被还原之后，若有要求或有必要，使其经历下面转化反应：a)通过共轭加成插入其定义是除了H之外的R10基团；和/或b)烷基化或酰化以得到其中P1和P2不为CO2H的化合物；和/或c)转化R1、R2、Z1、Z2和Z3以获得化学式(I)的化合物。