[发明专利]亚磺酰氨基-和亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧酰胺及其吡啶-N-氧化物

摘要

本发明公开了式I所示的亚磺酰氨基-和亚磺酰氨基羰基-吡啶-2-羧酰胺酰，以及作为药剂，尤其是作为治疗纤维变性疾病的药剂的用途。

主权项

1、制备式Ⅰ所示的亚磺酰氨基-和亚磺酰氨基羰基吡啶-2-羧酸酰胺及其吡啶-N-氧化物的方法：式中A=R3和B=X-NR6R7和B=R3和A=X-NR6R7X代表一单键或-CO-以及R1，R2和R3相同或不同，代表氢，未取代的或取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，尤其氟氯或溴，腈，羟基，氨基，R6代表氢，(C1-C6)烷基或-N-保护基团如(C1-C8)烷酰基，(C1-C6)烷基氨基甲酰基，(C1-C6)烷氧羰基，苄氧羰基，(C1-C10)-酰氧基-(C1-C6)烷基，优选(C1-C10)-烷酰氧基-(C1-C6)烷基，苯甲酰氧基-(C1-C6)烷基，苄氧基羰氧基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧羰氧基-(C1-C6)烷基，一个1，2，3或4价的药用阳离子，尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或-铵离子，必要时被(C1-C8)烷基，(C1-C8)羟烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C8)烷基苯基，苄基或(C1-C8)烷基取代1-3次，该(C1-C8)烷基可被羟基或(C1-C4)烷氧基取代1-3次，或者为一碱性氨基酸衍生物阳离子，R7代表式Ⅱ所示的一个基团，但-SO3H除外，其中Y代表-SO2-或-CO-，C代表一键或者代表一支化的或非支化的脂族(C1-C16)烷二基或环脂族(C3-C10)烷二基，或者一支化的或非支化的(C2-C16)烯二基-或环烯二基，或者(C2-C16)炔二基或(C2-C16)亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，U代表一键或氢或选自如下杂原子基团的一个基：-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR-，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR，其中R代表(C1-C3)烷基或氢，r为1，2，3或4，D代表一键或氢或者一支化的或非支化的脂族(C1-C10)烷二基，或者一支化的或非支化的(C1-C10)烯二基，-(C2-C10)炔二基，或者-(C2-C10)亚烷二基，其中每个基团含有一个或多个C-C多价键，W代表一键或者氢或者-(C3-C10)环脂族烷基、烯基、炔基或亚烷基，或者-(C6-C16)芳基，或者-5-元或6-元杂芳基，其中基团C或D或W至少之一不代表一键，而且当C不代表一键或当D和/或W不代表一键时，U只代表一杂原子基，以及C和/或W，只要不代表键或氢，优选可被取代，R4和R5分别代表氢或者A)一未取代或取代的(C1-C12)烷氧基，(C3-C8)环烷氧基，(C6-C12)-芳氧基或-(C7-C11)芳烷氧基，并被卤素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，羟基，(C1-C6)羟烷基，NR′R″或氰基取代一次或多次，优选取代一次或二次，或者B)一未取代的或取代的，支化的或非支化的，脂族或环脂族(C1-C12)烷基，(C1-C12)烯基或(C1-C12)炔基，或者C)一未取代的或取代的(C6-C12)芳基，(C7-C11)芳烷基或者一杂芳基，R′和R″相同或不同，分别代表氢，(C6-C12)芳基，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷羰基，(C7-C11)芳烷羰基或(C6-C12)芳羰基，或者与氮原子形成一饱和的杂环，优选-5元或6元环，和n代表0或1f代表1-8，优选1-5，g代表0，1至(2f+1)和x代表0-8，优选0-1，其特征在于，若x代表一单键，则使式1氨基吡啶-2-羧酸酯：(式中A′=R3和B′=-NHR6或A′=NHR6和B′=R3)与式2Z-R7(Z代表一离去基团)磺酸衍生物和其中衍生的相应化合物与式5H-NR4R5氨反应，生成式Ia所示化合物，其中，A=R3和B=-NR6R7或A=NR6R7和B=R3，必要时接着进行氧化反应生成式Ib所示吡啶-N-氧化物：芳烷羰基或(C6-C12)芳羰基，或者与氮原子形成一饱和的杂环，优选-5元或6元环，和n代表0或1f代表1-8，优选1-5，g代表0，1至(2f+1)和x代表0-8，优选0-1，其特征在于，若x代表一单键，则使式1氨基吡啶-2-羧酸酯：(式中A′=R3和B′=-NHR6或A′=NHR6和B′=R3)与式2Z-R7(Z代表一离去基团)磺酸衍生物和其中衍生的相应化合物与式5H-NR4R5氨反应，生成式Ia所示化合物，其中，A=R3和B=-NR6R7或A=NR6R7和B=R3，必要时接着进行氧化反应生成式Ib所示吡啶-N-氧化物：