[发明专利]新的环己烷亚基衍生物

摘要

本文描述了新的具有结构式(I)的环己烷-内鎓盐的衍生物。这些化合物可以抑制肿瘤坏死因子的产生，并可用于治疗以TNF的产生作为媒介的或由于TNF的产生而加重的病症；这些化合物还可用于对磷酸二酯酶IV的酶促或催化活性的传递或抑制，因此，这些化合物可用于对需要传递或抑制其活性的疾病的治疗。

主权项

1、一种具有结构式(Ⅰ)的化合物：其特征在于：R1为-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)nR6、-(CR4R5)mO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可任意被一个或多个卤素取代；m是0-2；n是1-4；r是1-6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤取代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤取代的芳氧基C1-3烷基、二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基、或含一个或二个未饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环部分可以任意地被1-3个甲基基团或一个乙基基团取代；条件是：a)当R6为羟基时，则m是2；或b)当R6为羟基时，则r是2-6；或c)当R6为2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m为1或2；或d)当R6为2-四氢呋喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基、或2-四氢噻吩基时，则r为1-6；e)当n为1，且m为0时，则-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m′；m′是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氢或X；R2是独立选自被1个或多个卤素任意取代的-CH3或-CH2CH3；S是0-4；R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤素取代的C1-4烷基、-CH≡CR8′R8′、任意被R8取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡(Z′)R8′；Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是OR14、OR15、SR15、S(O)m′R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR14C(O)R9、NR10C(Y′)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(Y′)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10R14、或NR10C(O)C(O)OR14；Y′是O或S；R7是-C(R4R5)9R12或C1-6烷基，其中，R12或C1-6烷基被C1-8烷基任意取代一次或多次，而R12或C1-2烷基又是被1-3个氟任意取代的，R7还可以是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R10、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-C(NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1、或2；R12是C3-7环烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8独立选自氢或R9；R8′是R8或氟；R9是被1-3个氟任意取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氢，或被1-3个氟任意取代的C1-4烷基；或者当R10和R11是NR10R11时，它们与氮一起形成的一个5-7节的环，该环任意含在至少一个附加的选自O、N或S的杂原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且这些杂环中的每一个都通过一个碳原子相连，且每一个都是未被取代的或由一个或两个C1-8烷基基团取代的，R14是氢或R7；或当R10和R14是NR10是NR10R14时，它们与氮一起形成一个5-7节的环，该环任意含有一个或多个附加的选自O、N或S的杂原子；R15是C(O)R14、C(O)NR4R14、S(O)2R7、或S(O)NR4R14；条件是：f)当Z是OH时，X是YR2，Y是氧、X2是氧，X3是氢，S是O，YR6中的R2是CH3，以及R1是CH3时，则R3是除CN或COOH以外；g)当Z是OH、或OCH3时，X是氧，X3是氢，S是O，以及X是YR2时，则R3是除H以外；h)当Z是OS(O)2C1-6烷基或OS(O)2芳基，X2是氧，X3是氢，S是0时，则R3是除OR8以外；i)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-吗啉基时，则q不是1；或j)当Z是OH或OSO2R7，以及R3是CH3、CHOH或CH2OC1-3烷基时，则R1X2不是C1-3烷氧基，X不是卤素、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；h)当Z是-NH2、NH(C1-3烷基、N(C1-3烷基)2、NHC(CH2)2-5C(O)Ar，其中Ar是萘基或苯基，或者当Z是未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，以及R3是CH3、CHOH或CH2OC1-3烷基时，R1X2不是C1-2烷氧基，X不是卤素、甲氧基、甲硫基、或乙硫基；或它们药学上可接受的盐。